167748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-fluor-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok és szabad savak előállítására
5 167748 6 hasítás foganatosítására készített reakcióelegy szerves oldószeres fázisából való elkülönítésére úgy is eljárhatunk, hogy elkülönítjük a folyékony fázist a nem oldódó termékektől, majd mossuk és vízmentesítjük, végül desztilláljuk a szerves oldószeres oldatot, amiután desztillációs maradékként megkapjuk a 3-hidroxiésztereket. A 3-hidroxi-alapvegyület észter-származéka, egy 7--amino-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsavas észter sóként, például hidrogénkloridos vagy hidrogénbromidos sóként különíthető el a legkönnyebben. Ha a 7-amino-3-exometilén-cefám-4-karbonsav egy észterét ozonizáljuk, úgy előnyösen sóként használjuk a vegyületet, például hidrogénkloridos vagy p-toluolszulfonsavas sójaként. A 3-exometilén-cefámészter kiindulási anyagok előállítására úgy járunk el, hogy ismert módszerek szerint egy 7-acilamido-cefalosporánsavat egy kénatomot tartalmazó nukleofil reagenssel reagáltatunk, amikor a cefalosporánsav acetoxicsoportja nukleofil csoporttal cserélődik ki, és 7-acilamido-3-tioszubsztituált-metil-3--cefém-4-karbonsavat kapunk. A 3-tioszubsztituált-cefém-származékot ezután Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénnel, vagy dimetilformamid jelenlétében cinkkel és hangyasavval redukáljuk, amikor 3-exometilén-cefámsavat kapunk. így például a 7-fenilacetamido-cefalosporánsavat kálium-etilxantáttal reagáltatjuk, amikor 7-fenilacetamido-3-etoxi-tiokarbonil-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk, amit dimetilformamid jelenlétében cinkkel és hangyasavval redukálva a XX képletű 7-fenilacetamido-3-exometilén-cefám-4-karbonsavat kapjuk. A fentiekben megadottakhoz hasonlóan, a XXI képletű 3-exometilén-cefám alapvegyület előállítására úgy járunk el, hogy egy 7-acilamido-3-exometilén-cefám-4--karbonsavésztert metilénkloridos reakcióelegyben, piridin jelenlétében foszforpentakloriddal reagáltatunk, amikor egy iminoklorid köztes terméket kapunk. Az iminokloridot hideg metanollal reagáltatjuk, így iminoéter keletkezik. Az iminoétert könnyen hidrolizáljuk, amikor 7-amino-3-exometilén-cefám-4-karbonsavészter-hidrogénkloridot kapunk. Az észtercsoport hasításával ezután előállítjuk a 3-exometilén-cefám alapvegyületet. Ahogy azt az előzőekben már megadtuk, a találmány szerinti eljárás során használt kiindulási vegyületeket a megfelelő 3-hidroxi-3-cefém-származékokból, állítjuk elő. Úgy járunk el, hogy egy 7-acilamido-3-hidroxi-3--cefém-4-karbonsavésztert egy nem reakcióképes oldószerrel készült reakcióelegyben, egy hidrogénhalogenid akceptor jelenlétében egy rövidszénláncú alkilszulfonilhalogeniddel, vagy egy fenil- vagy szubsztituált-fenilszulfonilhalogeniddel reagáltatunk, amikor megkapjuk a 3-hidroxil-szubsztituens megfelelő 3-(rövidszénláncú)-alkilszulfoniloxi-, 3-fenilszulfoniloxi- vagy szubsztituált-3-fenilszulfoniloxi-származékát. A 3-hidroxi-3-cefém-észterek alkilszulfonsav- és arilszulfonsavészter-származékának előállítását a B reakcióegyenlet-vázlaton mutatjuk be. Eszerint a XVII általános képletű vegyületek egy W—S02—Cl általános képletű vegyülettel reagáltatva VII általános képletű vegyületekké alakulnak. A fenti általános képletekben R és R1 az előzőekben megadott jelentésűek, míg W 1—6 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, propil-, n-butilvagy n-hexil-csoport, vagy fenil- vagy szubsztituált fenil-, például metilfenil-, nitrofenil-, vagy halogénfenilcsoport. A szulfonsavészterek előállításakor szulfonilhalogenidként például metánszulfonilkloridot, toluolszulfonilkloridot, p-fluorbenzolszulfonilkloridot, etánszulfonilkloridot vagy butánszulfonilkloridot használunk. 5 A reakciót nem reakcióképes oldószerrel készült reakcióelegyben, —5 C° és 35 C°, előnyösen 15 C° és 25 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A szulfonáláskor nem reakcióképes oldószerként olyan, általában aprotikus oldószereket használunk, amelyek a szulfonil-10 halogeniddel nem lépnek reakcióba. Ilyen oldószerek az amidok, például az N,N-dimetilformamid és az N,N-dimetilacetamid, továbbá az éterek, például a tetrahidrofurán és a dioxán. Oldószerként előnyösen N,N-dimetilformamidot használunk. A reakciót egy hidrogén-15 halogenid akceptor-vegyület, például egy általánosan használt tercier amin, mint például piridin vagy trietilamin jelenlétében végezzük. Használhatunk alkilénoxidokat is, a legelőnyösebben használható hidrogénhalogenid akceptor a propilénoxid. A tercier amin-típusú 20 hidrogénhalogenid akceptorok kevésbé előnyösek, mint az alkilénoxidok, mivel ezen aminők jelenlétében a cefém-gyűrű a A3 -helyzetű telítetlen vegyértékkötés A 2 helyzetűvé izomerizálódhat. Bár a A2 -izomerré való izomerizáció bekövetkezhet a szulfonsavészter-keletkezés 25 alatt, a telítetlen vegyértékkötés a szulfonsavészter A2 izomerjének persavval, például m-klórperbenzoesavval vagy perecetsavval való oxidálásával újra A3 -helyzetbe izomerizálható. A szulfoxid-származék keletkezése közben a telítetlen vegyértékkötés A2 -helyzefből A 3 -helyzet-30 be kerül. A szulfoxid-származék ezután jól ismert eljárásokkal, például foszfortrikloridos reakcióval A3 cefém-szulfonsavészterré redukálható. A találmány szerinti eljárás szempontjából érdektelen, hogy a szulfonsavészter kiindulási vegyület A2 -35 vagy AMzomer alakjában létezik, vagy hogy esetleg a . kettő keverékéből áll. Úgy találtuk, hogy bár a A3 -izomer reakcióképes alak, a találmány szerinti eljárás kivitelezése során olyan reakciókörülmények állnak fent, hogy az esetleg jelenlevő A2 -izomer módosulat A 3 -40 izomerré izomerizálódik, és ez azután reakcióba lép. A 3-fluor-3-cefém-származékok 3-hidroxi-3-cefém-4--karbonsavészterekből való előállítására szulfonsavészterként előnyösen például metilszulfonsavésztert használunk (mesilát). Egy másik előnyös észter a p-45 -toluolszulfonilkloriddal képzett észter (tozilát). A fenti reakció során a 4-es helyzetű karboxilcsoport védésére előnyösen p-nitrobenzil-csoportot építünk a molekulába. A találmány szerinti eljárás értelmében egy 3-hidroxi-50 -3-cefém-észter alkilszulfonsav- vagy arilszulfonsavészter-származékát a C reakcióegyenlet szerint átalakítjuk a megfelelő 3-fluor-3-cefém-észterré. A C reakcióegyenlet VII általános képletű vegyületeiben a 3-as szénatom egy XXII általános képletű csoport-55 tal van szubsztituálva. A XXII általános képletben W 1—6 szénatomos alkil-, fenil-, tolil-, halogénfenilvagy nitrofenilcsoport. A W előnyösen metil-, fenilvagy p-tolil-csoport. Az előzőekben általánosságban meghatározott szul-60 fonsavésztercsoport például metilszulfoniloxi-, etilszulfoniloxi-, n-propilszulfoniloxi-, izopropilszulfoniloxi-, n-butilszulfoniloxi-, izobutilszulfoniloxi-, terc-butilszulfoniloxi-, n-amilszulfoniloxi-, izoamilszulfoniloxi-, terc-amilszulfoniloxi-, n-hexilszulfoniloxi-, izohexil-65 szulfoniloxi-, 2,2-dimetil-butilszulfoniloxi-, 3,3-dimetil-3
