167727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(3-ariloxi-2-hidroxi-propil)-piperidinszármazékok előállítására

15 167727 16 5-(2-metilénbutiril)-6-klór-7-metil-2,3-dihidrobenzofurán-2-karbonsavval együtt. Különösen értékesek azok a gyógyászati készítmények, amelyek az l-{l-[3-(o-metoxifenoxi)-2-hidroxi-l-propil]-piperidil-(4)}-imidazolidinon-(2)-t, az l-{l-[3-(m-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-l-propil]-pipe^ ridil-(4)}-imidazolidinon-(2)-t, az l-{l-[3-(p-alliloxifenoxi)-2-hidroxi-l-propil]-piperidil-(4)}-imidazolidinon-(2)-t, az l-{l-[3-(p-hidroxifenoxi)-2-hidroxi-l-propil]-piperidil-(4)}-imidazolidinon-(2)-t, az l-{l-[3-(p-acetamidofenoxi)-2-hidroxi-l-propil]-piperidil-(4)}-imidazolidinon-(2)-t, az 1- {l-[3-(o-allilfenoxi)-2-hidroxi- l-propil]-piperidil-(4)}-imidazoIidinon-(2)-t, 6-klór-7-szulfamil-1,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioxiddal, 6-trifluormetil-7-szulfamil-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxiddal vagy 2-benziltiometil-6-klór-7-szulfamil-1,2,4-benzotiadiazin- 1,1 -dioxiddal együtt vagy 2-metiI-3-klórmetil-6-klór-7-szulfamil-3,4-dihidro-1,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioxiddal, 6-klór-7-szulfamil-3,4-dihidro-l,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioxiddal, 3-diklórmetil-6-klór-7-szulfamil-3,4-dihidro-l,2,4--benzotiadiazin-1,1-dioxiddal, -benziltiometil-6-klór-7-szulfamil-1,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioxiddal, 3-ciklopentilmetil-6-klór-7-szulfamil-3,4-dihidro-1,2,4--benzotiadiazin-1,1 -dioxiddal, 6-trifluormetil-7-szulfamil-3,4-dihidro-l,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioxiddal vagy 3-izobutil-6-klór-7-szulfamil-3,4-dihidro-l,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioxiddal együtt vagy 3-szulfonamido-4-klórbenzoesavval, 3-szulfonamido-4-klórbenzamiddal, 3-(N-metilszulfamoil)-4-klór-N-metilbenzamiddal, l-klór-4-[N-metil-N-(2-metiltetrahidrofurfuril)-szulfamoil]-benzolszulfonamiddal, 2-klór-5-[3-hidroxi-l-oxo-izoindolil(3)]-benzolszulfonamiddal, 2-etil-4-oxo-6-szulfamoil-7-klór-l,2,3,4-tetrahidrokinazolinnal, l-oxo-2-ciklohexil-5-klór-6-szulfamoil-1,2-dihidroizindollal, 2-klór-5-[N-(2,6-dimetilpiperidino)-karbamoil]-benzolszulfonamiddal, 2-klór-4-furfurilamino-5-karboxil-benzolszulfonamiddal vagy 2-klór-4-benzilamino-5-karboxil-benzolszulfonamiddal együtt, vagy [2,3-dimetil-4-(2-metilénbutiril)-fenoxi]-ecetsavval, [2-metil-3-klór-4-(2-metilénbutiril)-fenoxi]-ecetsawal, [4-(2-metilénbutiril)- l-naftoxi]-ecetsavval vagy [2,3-diklór-4-(2-metilénbutiril)-fenoxi]-ecetsavval együtt, vagy 5-(2-metilénbutiril)-6,7-dimetil-2,3-dihidrobenzofurán-2-karbonsavval, 5-(2-metilén-3-metilbutiril)-6-metil-2,3-dihidrobenzofurán-2-karbonsavval vagy 5-(2-metilénbutiril)-6-klór-7-metil-2,3-dihidrobenzofurán-2-karbonsavval együtt; vagy 5(2-metilénbutiril)-6-metilbenzofurán-2-karbonsavval, 5-(2-metilénbutiril)-6-metoxibenzofurán-2-karbonsawal vagy 5-(2-metilénpropioni1)-6-metilbenzofurán-2-karbonsavval együtt tartalmazzák. Olyan gyógyászati készítmények is előállíthatók, melyek l-{l-[3-(o-metoxifenoxi)-2-hidroxi- l-propil]-piperidil-(4)}-imidazolidinon-(2)-t 1 -oxo-3-(3-szulfamil-4-klórfenil)-3-hidroxiizoindolinnal, 6-klór-7-szulfamil-3,4--dihidro-1,2,4-benzotiadiazin-1,1 -dioxiddal, 3-ciklopentilmetil-6-klór-7-szulfamil-3,4-dihidro-l,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioxiddal vagy 5-(2-metilénbutiril)-6-metilbenzofurán-2-karbonsavval együtt tartalmaznak. A következő kiviteli példák — korlátozó jelleg nélkül—a találmány szerinti eljárás szemléltetését célozzák. A hőfokokat Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa 10 g l-(o-metoxifenoxi)-2,3-epoxipropán és 10 g l-[piperidil-(4)]-imidazolidinon-(2) 50 ml etanollal készített oldatát 4 órán át 80 °C-on melegítjük, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml 2 n sósavban oldjuk fel, éterrel extraháljuk és a vizes fázist 10 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. l-{l-[3-(o-metoxifenoxi)-2-hidroxi-l-propil]-piperidil-(4)}-imidazolidinon-(2) válik ki, amely etanolból végzett átkristályosítás után 138 °C-on olvad. Kitermelés: 85%. A hidroklorid 158—160 °C-on olvad. A kiindulási anyagként használt l-[piperidil-(4)]-imidazolidinon-(2) a következőképpen állítható elő: 47 g 4-aminopiridin 200 ml dimetilformamiddal készített oldatához 55 g (3-klóretil-izocianátot adunk és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. 400 ml víz hozzáadására N-(4-piridil)-N'-ß-kloretilkarbamid válik ki, mely alkohol—víz elegyből végzett átkristályosítás után 120— 122 °C-on olvad. 66 g N-(4-piridil)-N'-ß^kloretilkarbamidot 12 g nátriumetilát 400 ml etanollal készített oldatával 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. l-(4-piridil)-imidazolidinon-(2) válik ki, mely 205—206 °-on olvad. 15 g l-(4-piridil)-imidazolidinon-(2)-t 150 ml alkoholban 1,5 g 10%-os ruténium-szén jelenlétében 150 °C-on és 150 atm nyomáson hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, a reakcióelegyet szárazra pároljuk és metilénklorid-petroléter elegyből átkristályosítjuk. l-[piperidil-(4)]-imidazolidinon-(2)-t kapunk, 154—158 °C olvadáspontú kristályok alakjában. 2. példa 15 g l-(m-metoxifenoxi)-2,3-epoxipropánt, 15 g 1--[piperidil-(4)]-imidazolidinon-(2)-t 4 órán át 30 ml etanolban 80 c

C-on melegítünk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml 2 n sósavval elegyítjük, és éterrel extraháljuk. Ezután a vizes fázist 10 n nátriumhidroxid-oldattal lúgos kémhatásúra állítjuk be, és metilénkloriddal extraháljuk. Az oldószer bepárlása után az l-{-[3-(m-metoxifenoxi)-2-hidroxi-l-propil]-piperidil-(4)}-imidazolidinon-(2)-t sűrű olaj alakjában kapjuk, kitermelés: 62%, melynek fumarátja 192—193 °C-on olvad. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9