167727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(3-ariloxi-2-hidroxi-propil)-piperidinszármazékok előállítására
1 167727 6 ciós sóik formájában kapjuk. így például bázikus, semleges vagy kevert sók, adott esetben ezek hemi-, mono-, szeszkvi- vagy polihidrátjai is kaphatók. Az új vegyületek savaddíciós sói önmagában ismert módon — például bázikus anyagokkal, mint alkáliákkal vagy ioncserélőkkel — szabad vegyületté alakíthatók át. Másfelől a kapott szabad bázisok szerves vagy szervetlen savakkal sókat képezhetnek. A savaddíciós sók előállítására különösen olyan savakat használunk, melyek alkalmasak a gyógyászatilag használható sók képzésére. Ilyen savak például a hidrogénhalogenidek, mint például a sósav, kéntartalmú szervetlen savak, mint például a kénsav, foszforsavak, salétromsav, perklórsav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbonvagy szulfonsavak, mint a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroximaleinsav vagy piroszőlősav, fumársav, benzoesav, p-aminobenzoesav, antranilsav, p-hidroxibenzoesav, szalicilsav vagy p-aminoszalicilsav, embonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, etilénszulfonsav, halogénbenzol-szulfonsav, toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav vagy szulfanilsav, metionin, triptofán, lizin vagy arginin. Az új vegyületek fenti és egyéb sói, pl. pikrátjai a kapott szabad bázis tisztítására is szolgálhatnak, oly módon, hogy a szabad bázist e sóvá alakítjuk át, a sót elkülönítjük, majd abból a bázist újra felszabadítjuk. Az új vegyületek szabad bázis alakja és sói közötti szoros kapcsolatok miatt az előzőekben és a következőkben a szabad vegyületek alatt értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sók is értendők. A találmány az eljárás olyan foganatosítási módjaira is vonatkozik, amelyeknél az eljárás valamely lépésénél közbenső termékként nyerhető vegyületből indulunk ki és a hiányzó eljárási lépéseket hajtjuk végre, vagy egy kiindulási anyagot képezünk a megadott reakciókörülmények között vagy amelynek során egy reakciókomponens adott esetben sója alakjában van jelen. Az új vegyületek a kiindulási anyagok és munkamódszerek megválasztásától függően optikai antipódok vagy racemátok vagy — amennyiben legalább két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak — racemátkeverékek és/ vagy tiszta geometriai izomerek vagy ezek keveréke alakjában is keletkezhetnek. A nyert izomerkeverékek az alkotórészek fizikaikémiai tulajdonságaik különbözősége alapján ismert módon a két tiszta geometriai izomerré választhatók szét, pl. egy alkalmas stacioner fázison — mint komplexképző nehézfémvegyülettel előkezelt kovasavgélen vagy alumíniumoxidon — végzett kromatografálással; vagy egy nehézfém addíciós vegyület, mint ezüstnitrátkomplex képzésével, ennek a tiszta izomérek addíciós vegyületeivé történő — pl. frakcionált kristályosítással végzett — szétválasztásával, majd a tiszta izomerek felszabadításával. A nyert tiszta izomérek, pl. transz-izomerek a szokásos módon az ellentétes konfigurációjú izomerekké, pl. cisz-izomerekké alakíthatók át. Ez történhet pl. fotokémiai úton, megfelelő hullámhosszú fénnyel, előnyösen alkalmas oldószerben, mint egy alifás szénhidrogénben, vagy alkalmas katalizátor jelenlétében végzett besugárzás útján. A racemátkeverékek fizikai-kémiai tulajdonságaik különbözősége alapján ismert módon — pl. kromatografálással és/vagy frakcionált kristályosítással — a két sztereoizomer (diasztereomer) tiszta racemáttá választhatók szét. A nyert racemátokat ismert módon, pl. optikailag 5 aktív oldószerből végzett átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével vagy egy, a racém vegyülettel sókat képző optikai aktív savval végzett reagáltatás és az így kapott sók — pl. különböző oldékonyságuk alapján végzett — elválasztása után a diasztereomerekké 10 lehet szétválasztani, melyekből az optikai antipódok alkalmas szerekkel felszabadíthatók. Különösen gyakran használt optikailag aktív savak pl. a borkősav, di-o-toluolborkősav, almasav, mandulasav, kámforszulfonsav vagy kinasav D- és L-alakja. Előnyösen a hatá-15 sósabb L-antipódokat izoláljuk. A találmány szerinti eljárás reakciói kivitelezésére célszerűen olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyek a bevezetőben említett különösen előnyös vagy kiemelt végtermékek keletkezéséhez vezetnek. 20 Valamely Illa általános képletű kiindulási vegyület úgy állítható elő, hogy egy VI általános képletű — mely képletben R2, R 4 , n és alk jelentése a fenti — vegyületet előnyösen katalitikusan, a fent leírt módon hidrogénezünk. 25 A Illa általános képletű vegyületek újak, és azokat — mint közbenső termékeket — az I. általános képletű vegyületek előállítására használjuk fel. A kiindulási anyagok ismertek vagy amennyiben újak, úgy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. 30 Az új vegyületek gyógyászati készítmények hatóanyagaként gyógyszer gyanánt használhatók. E gyógyászati készítmények a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket vagy azok sóit egy, pl. enterális vagy parenterális alkalmazásra alkalmas gyógyászati, 35 szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyaggal alkotott keverék alakjában tartalmazzák. Ilyen készítmények előállítására olyan anyagok alkalmasak, amelyek az új vegyületekkel nem reagálnak, pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-40 sztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, polialkilénglikolok, vazelin, koleszterin vagy egyéb, ismert gyógyszerhordozó anyagok. A gyógyászati készítmények, pl. tabletta, drazsé, kapszula, kúp, kenőcs, krém vagy folyadék formában, mint oldat (pl. elixír 45 vagy szirup), szuszpenzió vagy emulzió formában szerelhetők ki. Adott esetben e készítmények sterilizáltak és/vagy segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmotikus nyomást befolyásoló sókat vagy puffereket tartalmaznak. 50 Tartalmazhatnak e készítmények egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat is. Az állatgyógyászatban is használható készítményeket a szokásos módszerekkel állítjuk elő. Az új vegyületek előnyösen egyéb magas vérmonyás 55 elleni és/vagy diuretikus hatású gyógyszerkészítményekkel kombinált alakban is használhatók. Magas vérnyomás elleni vegyületekként különösen az a-amino- ß-hidroxifenilpropionsav, ß-amino- ß-alk-60 oxifenilpropionsav, és különösen a hidrazinopiridazin típusúak és a sympathicolytikumok jönnek számításba. Alkalmas a-amino-ß-hidroxifenilpropionsa vak különösen azok, amelyek a-helyzetben rövidszénláncú alkilcsoporttal alkilezettek, főként metilezettek, mint 65 elsősorban az a-amino-a-metil-ß-(3,4-dihidroxifenil)-3
