167726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7-amino-3-CEFEM-3-OL-4-karbonsav-származékok előállítására
167726 45 46 abszorpciós spektrum (0,1 mólos vizes nátriumhidrogénkarbonátoldatban): X = 263 mu, (e = 5500), 3-benziloxi-7|3-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészter, amorf termék alakjában, vékonyrétegkromatogram (szilikagélen): Rf = 0,34 (toluol-etilacetát 3 : 1 rendszerben, kimutatás jóddal), [<xj%° = + 7°±1° (c=0,97, kloroformban), ultraibolya abszorpciós spektrum (95%os vizes etanolban) X max =258 mu, (s = 6800) és 264 mji. (s =6800) és Xvall = 280 mu, (s =6300), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,96, 5,63, 5,88, 6,26 és 6,72[Ji-nál, 3-benziloxi-7ß-(D-a-fenil-glicilamino)-3-cefem-4-karbonsav, kettős ionos alakban, vékonyrétegkromatogram (szilikagélen): Rf = 0,17 (etilacetát-piridin-ecetsav-víz 62 : 21 : 6 : 11 rendszerben), ultraibolya abszorpciós spektrum (0,1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban) : X max = 266 m|i, (e = 6500) és 7ß-(5-benzoilamino-5-difenilmetoxikarbonil-valeril-amino)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészter, amorf termék alakjában, vékonyrétegkromatogram (szilikagélen): Rf = 0,45 (toluol-etilacetát 1 : 1 rendszerben), ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xván =258 mii, (e=7450), 264 mu. (e = 705) és 268 mu. (s = 6700), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 5,65, 5,78, 6,03 és 6,64[A-nál. 8. példa 0,263 g 7 ß-(5-benzoilamino-5-difenilmetoxikarbonil-valeril-amino)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészter 13 ml metilénkloridos oldatát —10°-ra hűtjük le, majd 0,132 ml piridint és 3,52 ml 8%-os metilénkloridos foszforpentakloridoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át keverjük —10°-on, majd —30°-ra hűtjük le, és gyorsan 2,2 ml —30°-ra hűtött metanolt adunk hozzá, ezután 30 percen át keverjük —10°-on, majd —5°-on keverjük tovább. A reakciókeverékhez 6,5 ml 0,5 mólos vizes káliumdihidrogénfoszfátoldatot adunk, 5 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist metilénkloriddal mossuk, az egyesített metilénkloridos fázisokat tömény vizes nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metanolban oldjuk és az oldathoz enyhe zavarosodásig dietilétert adunk. Ily módon amorf csapadékként 7 ß-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk, vékonyrétegkromatogram (szilikagélen): Rf = 0,17, etilacetátban, előhívás jóddal. Ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban) : X max = 258 mji. (e = 5700), infravörös abszorpciós spektrum (dioxánban): jellemző sávok 2,87, 5,62 5,85 és 6,26 |j.-nál. Kitermelés: 0,05419 g. 9. példa 1,65 g 7ß-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészter és 2 ml anizol szuszpenziójához 20 ml előre lehűtött trifluorecetsavat adunk, majd 15 percen át keverjük jéghűtés közben. A reakcióelegyet 100 ml hideg toluollal hígítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A sötétbarna színű maradékot nagy vákuumban szárítjuk, majd dietiléterrel összekeverjük, a képződő csapadékot szűrjük, acetonnal és dietiléterrel mossuk, majd szárítjuk. A 7ß-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav és a trifluorecetsav ily módon előállított sóját 10 ml 5 vízben oldjuk, a vizes oldatot kétszer mossuk 10—10 ml etilacetáttal, majd a pH-t 10%-os metanolos trietilamin hozzáadásával 4,5-re állítjuk. A keveréket 10 ml acetonnal hígítjuk, majd egy órán át keverjük 0°-on. A csapadékot szűrjük, 1 : 2 arányú aceton-dietiléter 1.0 eleggyel mossuk, és nagy vákuumban szárítjuk, így a 7ß-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat nyerjük belső só alakjában, vékonyrétegkromatogram (szilikagélen): Rf = 0,16 (n-butanol-ecetsav-víz 67 : 10 : 23 rendszerben), ultraibolya abszorpciós spektrum (0,1 n sósav-15 oldatban): Xmax = 261 mji, (s = 5400). Kitermelés: 0,354 g. 10. példa 20 0,257 g D-a-terc-butiloxikarbonilamino-«-(2-tienil)-ecetsav 25 ml metilénkloridos oldatát 0°-ra hűtjük le, 0,097 ml N-metilmorfolint és 0,129 ml klórhangyasav-izobutilésztert adunk hosszá, majd 30 percen át kever-25 jük nitrogénatmoszférában, ezután 0°-ra hűtjük, és egymást követően 0,300 g 7 ß-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilésztert és 0,085 ml N-metil-morfolint adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük —10°-on, további 30 percen át 0°-on, ezután 30 20 ml vizet adunk hozzá és a pH-t 40%-os vizes dikáliumhidrogénfoszfátoldat hozzáadásával 7,9-re állítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített szerves oldatokat telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett 35 szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel (szilikagélen, dietiléter rendszerben, azonosítás UV fénnyel, X = 254 mjj.) tisztítjuk. így vékonyrétegkromatográfiásan egységes termékként kapjuk az 40 amorf 7ß-[D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-(2-tienil)-acetilamino>3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-difenilrnetilésztert, vékonyrétegkromatogram (szilikagélen, azonosítás 254 mu. hullámhosszú UV fénnyel) Rf = 0,34 (dietiléter rendszerben), [a&0 = + 26°± 1° (c = 0,86, kloro-45 formban), ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax =240 mu. (s = 12 500 ) és 280 mu, (e = 6000), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,94, 5,62, 5,85, 6,26 és 6,72u.-nál. Kitermelés: 0,297 g. 11. példa 0,200 g 7 ß-[D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-(2-tie-55 nil)-acetilamino]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészter, 0,5 ml anizol és 10 ml előre lehűtött trifluorecetsav keverékét 15 percen át keverjük 0°-on, ezután 50 ml hideg tolult adunk hozzá, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietiléterrel össze-60 keverjük, majd a porszerű csapadékot szűrjük és szárítjuk. Az így nyert 7 ß-[D-a-amino-(2-tienil)-acetilamino]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-trifiuoracetát körülbelül 6 ml vízben oldjuk, a pH-t 2 n sósavoldat hozzáadásával 1,5-re állítjuk, a vizes oldatot 20 ml etilacetáttal mossuk 65 és ennek a pH értékét 20%-os metanolos trietilaminoldat 23
