167726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7-amino-3-CEFEM-3-OL-4-karbonsav-származékok előállítására
47 167726 48 hozzácsepegtetés^vel 5-re állítjuk. A reakcióelegyet 20 ml acetonnal hígítjuk, majd 16 órán át 0c -on állni hagyjuk. A finom, színtelen, mikrokristályos port szűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk, így belső só alakjában nyerjük a 7ß-[D-a-amino-a-(2-tienil)-acetilamino]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat, op.: 140° (bomlás közben), vékonyrétegkromatogram (szilikagélen, azonosítás jóddal): Rf = 0,22 (n-butanol-ecetsav-víz 67:10:23 rendszerben) és Rf = 0,53 (izopropanol-hangyasav-víz 77:4:19 rendszerben), ultraibolya abszorpciós spektrum: X max = 235 mjjL (s = 11 400) és X vall = 272 mfji (e = 6100) 0,1 n sósavoldatban és Xmax =238 my. (e = 11 800) és XvaU = 267 my. (e = 6500) 0,1 n vizes nátriumhidrogénkarbonátoldatban. Kitermelés: 0,04 g. 12. példa Megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával, és adott esetben egy kapott termék pótlólag történő átalakításával a következő vegyületeket állíthatjuk elő: 7ß-[D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-(l,4-ciklohexadienil)-acetilamino]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészter, amorf termék vékonyrétegkromatogram (szilikagélen, azonosítás dietiléterrel): Rf = 0,39 (dietiléter rendszerben), [«£?= + 1°± 1° (c =0,745, kloroformban), ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax =263 mjji (e =6700) és X vaU = 280 mji, (s = 6300), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,96, 5,64, 5,86, 5,90 (váll), 6,27 és 6,73 fx-nál. A fenti vegyületet a következőképpen alakíthatjuk át 7ß-[D-oc-amino-a-(l,4-ciklohexadienil)-acetilamino]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavvá: 0,200 g 7ß-[D-a-terc-butiloxikarbonilamino-oc-(l,4--ciklohexadienil)-acetilamino]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészter, 0,5 ml anizol és 10 ml előre lehűtött trifluorecetsav keverékét 15 percen át keverjük 0°-on, ezután 50 ml hideg toluolt adunk hozzá, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietiléterrel szuszpendáljuk, a porszerű csapadékot szűrjük és szárítjuk. Az így nyert 7ß-[D-a-amino-a-(l,4-ciklohexadienil)-acetilamino]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav trifluoracetátját 6 ml vízben oldjuk, a pH értéket 2 n sósavoldat hozzáadásával 1,5-re állítjuk, majd a vizes oldatot 20 ml etilacetáttal mossuk, majd ennek pH-ját 20%-os metanolos trietilamin oldat hozzácsepegtetésével 5,0-re állítjuk. A reakcióelegyet 20 ml acetonnal hígítjuk, és 16 órán át 0°-on állni hagyjuk. A képződő csapadékot szűrjük, acetonnal és dietiléterrel mossuk és szárítjuk. így belső só alakjában nyerjük a 7 ß-[D-a-amino-a-(l,4-ciklohexadienil)-acetilamino]-3-metoxi-3--cefem-4-karbonsavat, op.: 170° (bomlás közben), vékonyrétegkromatogram (szilikagélen, kimutatás jóddal): Rf = 0,26 (n-butanol-ecetsav-víz 67 : 10 : 23 rendszerben) és Rf = 0,58 (izopropanol-hangyasav-víz 77 : 4 : 19 rendszerben), ultraibolya abszorpciós spektrum: ^ max =267 my. (e=6100), 0,1 n sósavoldatban és Xmax = 268 mfi. (e = 6600) 0,1 n vizes nátriumhidrogénkarbonátoldatban . Kitermelés: 0,077 g. 7 ß-[D-a- terc-butiloxikarbonilamino-a-(4-hidroxifenil)-acetilamino]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészter, vékonyrétegkromatogram (szilikagélen, kimutatás jóddal): Rf = 0,35 (toluol-etilacetát 1 : 1 rendszerben), [a]g>= —1°±1° (c =0,566, kloroformban), ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax = 276 mjx (s = 7400), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,83, 2,96, 5,64, 5,86, 5,91 (váll), 6,23, 6,28, 6,65 és 6,72 p-náL Ezt a vegyületet a következőképpen alakíthatjuk át 5 7 ß-[D-a-amino-a-(4-hidroxifenil)-acetilamino]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsawá: 0,095 g 7ß-[D-5-terc-butiloxikarbonilamino-a-(4-hidroxi-fenil)-acetilamino]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészter, 0,25 ml anizol és 5 ml előre lehűtött 10 trifluorecetsav keverékét 15 percen át keverjük 0°-on, majd 50 ml hideg toluolt adunk hozzá és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietiléterrel felkeverjük, és a képződő poralakú csapadékot szűrjük és szárítjuk. Az így nyert 7 ß-[D-a-amino-a-(4-hidroxi-15 -fenil)-acetilamino]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-trifluoracetátját körülbelül 5 ml vízben oldjuk, és a pH-t 2 n sósavoldat hozzáadásával 1,5-re állítjuk, a vizes oldatot 20 ml etilacetáttal mossuk, majd ennek a pH-ját 20%-os metanolos trietilaminoldat hozzácsepegtetésével 20 5,0 értékre állítjuk, eközben egy színtelen csapadék képződik. A reakcióelegyet 8 ml acetonnal hígítjuk és 16 órán át hagyjuk állni 0°-on. A csapadékot szűrjük, acetonnal és dietiléterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így belső só alakjában nyerjük a 7 ß-[D-a-ami-25 no-a-(4-hidroxi-fenil)-acetilamino]-3-metoxi-3-cefem-4--karbonsavat, op.: 180° (bomlás közben), vékonyrétegkromatogram (szilikagélen, kimutatás jóddal): Rf = 0,24 (n-butanol-ecetsav-víz 67 : 10 :23 rendszerben) és Rf = 0,57 (izopropanol-hangyasav-víz 77 :4 : 19 rend-30 szerben), ultraibolya abszorpciós spektrum: X max = 228 m;j, (s = 12 000) és 271 my (s = 6800) 0,1 n sósavoldatban es ^max = 227 mjji (s = 10 500) és X va „ = 262 my. (s = 8000) 0,1 n vizes nátriumhidrogénkarbonátoldatban, Kitermelés: 0,045 g. 35 7 ß-[D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-(4-izotiazolil)-acetilamino]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészter, amorf, [a]g'=+26°± 1° (c =0,65, kloroformban), vékonyrétegkromatogram (szilikagélen, kimutatás jóddal): Rf = 0,43 (toluol-etilacetát 1 : 1 rend-40 szerben), ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): X max = 250 my. (s = 12 200) és 280 my. (s = 5900), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,94, 5,65, 5,71 (váll), 5,88,6,28 és 6,73 u-nál, 45 3-metoxi-7 ß-metoxikarbonilacetil-amino-3-cefem-4--karbonsav, vékonyrétegkromatogram (szilikagélen, etilacetát-ecetsav 9 : 1 rendszerben): Rf = 0,5—0,6, ultraibolya abszorpciós spektrum (metanolban): Xmax = 265 my., infravörös abszorpciós spektrum (ásványi olaj-50 ban): jellemző sávok 5,66 [A-nál, 7ß-bromacetil-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav, vékonyrétegkromatogram (szilikagélen, n-butanol-ecetsav-víz 75:7,5:21 rendszerben): Rf = 0,25—0,35, ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanol-55 ban): X max = 264 my., 3-metoxi-7ß-feniloxiacetil-amino-3-cefem-4-karbonsav, vékonyrétegkromatogram (szilikagélen, n-butanol-ecetsav-víz 75:7,5:21 rendszerben): Rf = 0,3—0,4, 60 ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax =266 my., infravörös abszorpciós spektrum (ásványi olajban): jellemző sáv 5,66 [x-nál, 3-metoxi-7ß-(2-tienil)-acetilamino-3-cefem-4-karbon-sav, vékonyrétegkromatogram (szilikagélen, n-butanol-65 -piridin-ecetsav-víz 38 : 24 : 8 : 30 rendszerben): Rf = 24
