167726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7-amino-3-CEFEM-3-OL-4-karbonsav-származékok előállítására
167726 43 44 metilénkloridos oldatát adjuk hozzá és az elegyet 30 percen át keverjük nitrogénatmoszférában jéggel történő hűtés közben. A reakcióelegyet 100 ml metilénkloriddal hígítjuk, kétszer 50-50 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal és 50 ml telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk. A 3-metilén-7 ß-fenilacetilamino-cefam-4a-karbonsav-difenilmetilészter-l-oxidot 3—5% aceton tartalmú metilénkloriddal eluáljuk, majd aceton-dietiléter-hexán elegyből átkristályosítjuk, op.: 172—175°, [oejg^—68° (c = 0,925, kloroformban), vékonyrétegkromatogram (szilikagélen, kimutatás jóddal): Rf = 0,25 (toluol-etilacetát 1 : 1 rendszerben), ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): nincs specifikus abszorpció, infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,96, 5,60, 5,74, 5,92, 6,24, 6,63 és 9,60 (x-nál. 0,258 g 3-metilén-7 ß-fenilacetilamino-cefam-4oc-karbonsav-difenilmetilészter-1-oxid 50 ml metanolos oldatát—65°-on oxigén-ózon keverékkel (20 mmól ózon pro perc) kezeljük maradandó barna elszíneződésig. A reakcióelegyhez ezután 0,5 ml dimetilszulfidot adunk, 20 percen át —65°-on és 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A 7 ß-fenilacetilamino-cefam-3-on-4£-karbonsav-difenilmetilészter-1-oxidot tartalmazó maradékot 20 ml metanolban oldjuk és 0°-on addig adunk hozzá dietiléteres diazometán oldatot, míg a sárga színeződés állandó nem lesz. A reakcióelegyet 15 percen át állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, az UV fénnyel (A254) kimutatható sávot Rf = 0,20 (etilacetát rendszerben, azonosítás jóddat) 1:1 arányú aceton-metanol eleggyel eluáljuk, és így nyerjük a 3-met-oxi-7ß-fenilacetilamino-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészter-1-oxidot, ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban: Xmax=276 mu (e=7500), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,94, 5,56, 5,81, 5,92, 6,22 és 6,67 u-nál. Kitermelés: 0,117 g. 4. példa 0,06 g 3-metoxi-7ß-fenilacetilamino-3-cefem-4-karbonsaV'difenilmetilészter, 0,05 ml anizol és 1 ml trifluorecetsav keverékét 5 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kétszer pároljuk szárazra 1 : 1 arányú kloroform-tóluol eleggyel, majd 5 g szilikagélen (körülbelül 5% víz tartalom) kromatografáljuk. 30—50% aceton tartalmú metilénkloriddal eluáljuk (kitermelés: 0,022 g), az amorf 3-metoxi-7ß-fenilacetilamino-3-cefam-4--karbonsavat, majd dioxánból liofilizáljuk, ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): X max = 265 mu (s = 5800), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkoridban): jellemző sávok 3,03, 5,60, 5,74, 5,92,6,24 és 6,67 u-nál. 5. példa 0,2 g 3-metoxi-7 ß*fenilacetilamino-3-cefem-4-karbonsav 10 ml metanolos oldatához 0°-on maradandó sárga színeződésig dietiléteres diazometán oldatot adunk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. A 3-metoxi-7ß-fenilacetilamino-3-cefem-4-karbonsav- metilésztert 3 : 1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluáljuk, majd metilén-5 klorid-hexán elegyből átkristályosítjuk, op.: 171—174°, [a ]2o = + 102° ± 1° (c=0,95, kloroformban), ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): A max =265 mu (e=6250), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,94, 10 5,62, 5,76, 5,93, 6,24 és 6,65 u-nál. Kitermelés: 0,12 g. 6. példa 15 Megfelelő kiindulási anyagot alkalmazva, hasonlóképpen állíthatjuk elő a 3-acetiloxi-7 ß-fenilacetilamino-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilésztert, amely aceton-dietiléter elegyből történő átkristályosítás után 158—160°-on olvad, ultraibolya abszorpciós spektrum 20 (95%-os vizes etanolban): Xmax =258 mu (s=6580) és 264 mu (g = 6650), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,95, 5,59, 5,69 (váll), 5,78,5,91,6,06 (váll) és 6,67 u-nál. 7. példa Megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva, és ha szükséges, utólagos műveletek végrehajtása után a kö-30 vetkező vegyületeket állíthatjuk elő, az előbbiekkel megegyező módon: 3-n-butiloxi-7ß-fenilacetilamino-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészter, színtelen, kristálylapok, op.: 168—170°, metilénklorid-dietiléter elegyből történő át-35 kristályosítás után, [ag? = +55°+l° (c=0,38, kloroformban), ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax =264 mu (e =7300), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,98, 5,62,5,81,5,92,6,25 és 6,62u-nál. 40 3-n-butiloxi-7 ß-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészter, dioxánból liofilizálva, [<xfg = +11°±1° (c=0,98, kloroformban), ultraibolya abszorpciós spektrum (95%os vizes etanolban): Xmax =264 mu (s =6100), infra-45 vörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,88, 5,63, 5,84 (váll), 5,88, 6,26 és 6,71 u-nál. 3-n-butiloxi-7ß-(D-a-fenil-glicilamino)-3-cefem-4-karbonsav, belső só formájában, op.: 141—-142°, vékonyrétegkromatogram (szilikagélen) Rf = 0,21 (etilacetát-50 piridin-ecetsav-víz 62 : 21 : 6 : 11 rendszerben), ultraibolya abszorpciós spektrum (0,1 n vizes nátriumhidro génkarbonátoldatban: Xmax =267 mu (e =7300), 3-etoxi-7ß-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészter, 55 amorf termék alakjában, vékonyrétegkromatogram (szilikagélen): Rf = 0,28 (toluol-etilacetát 3 : 1 rendszerben), ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax =258 raji. (s=7000) és X max =264 mu (e = 6900), infravörös abszorpciós spektrum (me-60 tilénkloridban): jellemző sávok 2,96, 5,64, 5,90, 6,28 és 6,73 u-nál. 3-etoxi-7 ß-(D-a-fenil-glicilamino)- 3-cefem-4-karbonsav, belső só, amorf termék alakjában, vékonyrétegkromatogram (szilikagélen) Rf = 0,17 (etilacetát-piridin-65 -eeetsav-víz 62 : 21 : 6 : 11 rendszerben), ultraibolya 22
