167726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7-amino-3-CEFEM-3-OL-4-karbonsav-származékok előállítására
39 167726 40 A reakcióelegyet úgy dolgozzuk fel, hogy 30 percen át levegőztetjük, ezután 1000 g Na®-alakban levő polisztirolszulfonsav-ioncserélőt (Dowex 50 W) és 1000 ml vizet adunk hozzá és egy órán át keverjük. Az ioncserélő eltávolítása után az oldat pH-ját 6 n sósavoldattal 2 értékre állítjuk és a vizes fázist háromszor 2000-2000 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot egyszer 1000 ml telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így nyert nyersterméket bepároljuk és kromatografáljuk 500 g szilikagélen, a 3-metilén-7 ß-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetil-amino)-cefam-4a-karbonsav-difenilmetilésztert 4 : 1 arányú petroléter-hexán eleggyel eluáljuk, a termék metilénklorid-hexán elegyből történő átkristályosítás után 156—158°-on olvad MD=— 50° ±1° (c =0,713, kloroformban), ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax =258 my, (s =990), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban) jellemző sávok: 2,94, 5,64, 5,74, 5,88 (váll) és 6,71 jx-nál. 25,7 g 3-metilen-7ß-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenil-acetilamino)-cefam-4a-karbonsav-difenilmetilészter 2500 ml metilénkloridos oldatát —60°-ra hűtjük le és percenként 0,45 mmól ózont tartalmazó oxigénózon árammal kezeljük 110 percen át. A reakcióelegyhez ezután 8 ml dimetilszulfidot adunk, egy órán át —70°-on további két órán át szobahőmérsékleten keverjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 200 ml metanolban oldjuk, a 7 ß-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-cefam-3-on-4-karbonsav-difenilmetilésztert tartalmazó oldathoz addig adunk dietiléteres diazometánoldatot 0°-on, míg maradandó sárga színeződést kapunk. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 1100 g szilikagélen kromatografaljuk. A 3--metoxi-7ß-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-2-cefem-4a-karbonsav-difenilmetilésztert dietiléterrel eluáljuk és metilénklorid-pentán elegyből átkrístályosítjuk, op.: 166—168°, [afe0 = ± 178 + 1° 0 (c=771, kloroformban), vékonyrétegkromatográfia (szilikagél, kimutatás jóddal): Rf = 0,61 (dietiléter rendszerben), ultraibolya abszorpciós spektrum (etanolban) Xmax =257 my (e =3550), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,96, 5,63, 5,74, 5,85 (váll), 5,92, 6,16, 6,64 (váll) és 6,72 [z-nál. További dietiléterrel történő eluálással nyerjük az amorf 3-metoxi-7ß-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-«-fenil-acetilamino)-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilésztert, amelyet dioxánból liofilizálhftunk, vékonyrétegkromatogram (szilikagélen, kimutatás jóddal) Rf = 0,33 (dietiléter rendszerben), [«]g) = l°±l° (c=0,98, kloroformban), ultraibolya abszorpciós spektrum (etanolban): Xmax = 264 my. (s = 6300), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,94, 5,62, 5,84, 5,88 (váll), 6,25 és 6,71 y.-nál. 2. példa 8,8 g 3-metoxi-7ß-(D-a-terc-butiloxikarbonil-amino-oc -fenil-acetilamino)-3-cefem-4-karbonsavdifenilmetilészter, 8,6 g anizol és 145 ml trifluorecetsav keverékét 15 percen át 0°-on keverjük, majd 400 ml előhűtött toluolt adunk hozzá és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot nagy vákuumban szárítjuk, dietiléterrel digeráljuk, majd leszűrjük. így a 3-metoxi-7 ß-(D-a-fenil-glicilamino)-3-cefem-4-karbonsav trifluoracetátját kapjuk por alakjában, amelyet 20 ml vízben oldunk. Az oldatot kétszer 25-25 ml etilacetáttal mossuk és a 5 pH-t 20%-os métanolos trietilamin oldattal körülbelül 5 értékre állítjuk, eközben egy színtelen csapadék képződik. A reakcióelegyet egy órán át keverjük jéggel történő hűtés közben, ezután 20 ml acetont adunk hozzá, majd 16 órán át hagyjuk állni 4°-on. A színtelen csapadé-10 kot leszűrjük, acetonnal és dietiléterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így mikrokristályos alakban, belső só formájában nyerjük a 3-metoxi-7 ß-(D-a-fenil-glicilamino)-3-cefem-4-karbonsavat, amely ilyen módon hidrát alakjában képződik; op.: 174—176° 15 (bomlás közben), [ag = +149°±1° (c = 1,03, 0,1 n sósavoldatban), vékonyrétegkromatogram (szilikagélen, kimutatás jóddal) Rf = 0,36 (n-butanol-piridin-ecetsav-víz 40 : 24 : 6 : 30 rendszerben), ultraibolya abszorpciós spektrum (0,1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát 20 oldatban): X max = 267 my. (s = 6200), infravörös abszorpciós spektrum (ásványi olajban): jellemző sávok 5,72, 5,94, 6,23 és 6,60 jji-nál. Kitermelés: 3,71 g. A fent említett 3-metoxi-7ß-(D-a-fenil-glicilamino)-3-25 -cefem-4-karbonsavat a 3-metoxi-7 ß-(D-oc-fenil-glicilamino)-2-cefem-4a-karbonsav izomerizációjával is előállíthatjuk, amelyet a következőképpen nyerhetünk. 0,063 g 3-metoxi-7 ß-(D-<x-butiloxikarbonilamino-fenilacetilamino)-2-cefem-4oe-karbonsav-difenilmetilész-30 ter, 0,1 ml anizol és 1,5 ml trifluorecetsav keverékét 15 percen át 0°-on állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietiléterrel digeráljuk, szűrjük és szárítjuk. Az így nyert színtelen poralakú 3-metoxi-7ß-(D-a-fenil-glicilamino)-2-cefem-4a-karbon-35 sav-trifluoracetátot 0,5 ml vízben oldjuk és a pH-t 10%os métanolos trietilaminoldat hozzácsepegtetésével körülbelül 5 értékre állítjuk. A reakcióelegyet egy órán át jéghűtés közben keverjük, a színtelen csapadékot szűrjük és nagy vákuumban szárítjuk. így a 3-metoxi-7ß-40 -(D-a-fenil-glicilamino)-2-cefem-4-karbonsavat kapjuk belső só alakjában, vékonyrétegkromatogram (szilikagélen, kimutatás jóddal) Rf = 0,44 (n-butanol-piridin-ecetsav-víz 40 : 24 : 6 : 30 rendszerben), ultraibolya abszorpciós spektrum (0,1 n vizes nátriumhidrogénkar-45 bonát oldatban) Xvan = 260 mjjt,. 3. példa 50 Az előzőekkel megegyező módon állíthatjuk elő a 3-metoxi-7ß-fenilacetilamino-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilésztert, Rf = 0,37 (toluol-etilacetát 1 : 1 rendszerben), ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax =258 my. (s =6340) Xmax =264 my. 55 (e=6350) és XvatI — 281 my. (s — 5600), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,94, 3,02, 5,62, 5,83, 5,93, 6,26 és 6,70(i.-nál, a 3-metoxi-7ß-fenilacetilamino-2-cefem-4a-karbonsav-difenilmetilészter-Rf = 0,57 (toluol-etilacetát 1 : 1 rendszerben), op : 60 174—177°, metilénklorid-pentán elegyből történő átkristályosítás után, ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax =258 my. (e=4000), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,92, 5,63, 5,74, 5,92, 6,15 és 6,66jji-nál — 65 3-klór-perbenzoesavval történő oxidációjával, és az 20
