167726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7-amino-3-CEFEM-3-OL-4-karbonsav-származékok előállítására
37 167726 38 3-cefem-vegyületekké történő izomerizálása során közbenső termékként állíthatjuk élő. Előállíthatjuk azonban azokat úgy is, hogy a III általános képletű vegyületek 1-oxidjait, melyeket például a VI általános képletű vegyületek 3-metilén-csoportjának oxidatív lebontása során, vagy a III általános képletű vegyületek oxidálásával kapunk, vagy ezek enoljait a megfelelő I általános képletű vegyületek 1-oxidjának enolszármazékává alakítjuk, mely egy funkcionálisan kialakított, azaz éterezett vagy észterezett -O—R3 hidroxilcsoportot tartalmaz, és az I általános képletű vegyületek ilyen 1-oxidjait azután a találmány szerinti eljárással az I általános képletű 3-cefem-vegyületekké redukálhatjuk. A találmány szerint előállított, gyógyászatilag aktív vegyületeket például gyógyászati készítmények előállítására használhatjuk, melyek a hatóanyag hatékony mennyiségét szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal keverve tartalmazzák, melyek enterális vagy előnyösen parenterális adagolásra alkalmasak. így tablettákat vagy zselatinkapszulákat alkalmazunk, melyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szaharózzal, mannitollal, szorbitollal, cellulózzal és/vagy glicinnel, és töltőanyaggal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval vagy sóival, például magnéziumvagy kalciumsztearáttal, és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák, a tabletták ezenkívül kötőanyagot, például magnéziumalumíniumszilikátot, keményítőt, például kukorica-, búza- vagy rizskeményítőt, zselatint, tragantot, metilcellulózt, nátriumkarboximetilcellulózt és/vagy polivinilpirrolidont és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagot, például keményítőt, agart, alginsavat vagy valamely sóját, például nátriumalginátot és/vagy adszorpciós szereket, színező, ízesítő és édesítő szereket tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületeket injekció alakra, például intravénásán adagolható készítmény alakra vagy infúziós oldattá is feldolgozhatjuk. Az ilyen oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, melyek például liofilizált készítményekből, melyek a hatóanyagot egymagában vagy egy hordozóanyaggal, például mannittal együtt tartalmazzák, készíthetők el adagolásra alkalmas formában. A gyógyászati készítmények sterilizáltak lehetnek, és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisnyomást szabályozó sókat és/vagy puffert tartalmaznak. A fenti gyógyászati készítmények kívánt esetben más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak, és önmagában ismert módon, például hagyományos keverési, granuláló, drazsírozó, olvadási vagy liofilizálási eljárásokkal állíthatók elő. A készítmények 0,1—100%, főleg 1—50%, á liofilizátumok 0,1—100% hatóanyagot tartalmazhatnak. A leírásban megadott „rövidszénláncú" csoportok olyan szerves csoportokat jelentenek, melyek legfeljebb 7, előnyösen 1—4 szénatomot tartalmaznak; az acilcsoportok legfeljebb 20, előnyösen 1—12, elsősorban 1—7 szénatomot tartalmaznak. Az alábbi példákban a találmány szerinti eljárást részletesebben ismertetjük, a hőmérsékleti értékeket C°ban adjuk meg. 1. példa 0,63 g 3-metoxi-7 ß-(D-«-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-2-cefem-4a-karbonsav-difenilmetil-5 észtert oldunk 25 ml metilénkloridban, az oldatot Oc -ra hűtjük és 0,20 g 3-klór-perbenzoesav 5 ml metilénkloridos oldatát adjuk hozzá. A keveréket 30 percen át 0°-on keverjük, ezután 50 ml metilénkloridot adunk hozzá, majd egymást követően 25—25 ml telített vizes nátrium-10 hidrogénkarbonátoldattal és telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metilénklorid-dietiléter elegyből kristályosítjuk át; így 3-metoxi-7ß-(D-a-terc-butiloxikarbonil-15 amino-a-fenil-acetilamino)-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészter-1-oxidot nyerünk, színtelen, tűs kristályú anyag alakjában, op.: 172—175°; vékonyrétegkromatogram (szilikagélen): Rf = 0,44 (etilacetát rendszerben) (kimutatás jódgőzzel), ultraibolya abszorpciós 20 spektrum (etanolban): Xmax = 277 my. (e = 7200), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban); jellemző sávok 2,96, 5,56, 5,71, 5,83, 5,90, 6,27 és 6,67 (x-nál. Kitermelés: 0,29 g. 1,30 g 3-metoxi-7ß-(D-<x-terc-butiloxikarbonilamino-25 -a-fenil-acetilamino)-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészter-1-oxid 30 ml dimetilformamidos oldatát —10°-ra hűtjük le és a levegő kizárása mellett 2,80 g foszfortrikloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen át állni hagyjuk, majd jeget tartalmazó vizes 30 dikáliumhidrogénfoszfátoldatba öntjük, a vizes keveréket kétszer 100—100 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, dietiléterrel 35 az amorf 3-metoxi-7 ß-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-«-fenil-acetilamino)-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapjuk vékonyrétegkromatográfiásan tiszta anyagként, Rf = 0,39 (dietiléter rendszerben, kimutatás jódgőzzel), [a]D = T±r (c =0,981, kloroformban), 40 ultraibolya abszorpciós spektrum (etanolban): Xmax = 264 mu, (s = 6300), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban) jellemző sávok: 2,94, 5,62, 5,84, 5,88,6,25 és 6,70 [x-nál. Kitermelés: 0,93 g. A fent alkalmazott kiindulási anyagot a következo-45 képpen állíthatjuk elő: 350 g cinkdarával töltött 3 cm átmérőjű kromatografáló oszlopot 0,1 n sósavas 0,1 mólos higany-II-klorid-oldattal amalgámozunk 10 percen át, majd sok vízzel, 50 végül pedig kis mennyiségű 1 n sósavoldattal mossuk. 55 g zöld króm-III-klorid-hexahidrát, 55 ml víz és ll ml 2 n kénsav oldatát a redukciós csőbe öntjük, és a kifolyás sebességét úgy szabályozzuk, hogy egy tiszta kék színű króm-II-klorid oldat jusson a nitrogénat-55 moszférában tartott reakciótérbe. A kék króm-II-kloridoldathoz végül 92 g nátriumacetát 180 ml levegőmentes vizes oldatát adjuk, eközben az oldat vörösre színeződik, és finomkristályú króm-II-acetát válik ki. Mikor a kiválás befejeződött, a felüllevő oldatot eltávolítjuk és 60 a króm-II-acetátot kétszer 250—250 ml levegőmentes vízzel mossuk. A nedves króm-H-acetáthoz 10,0 g 3-acetiloximetil-7ß-(D-a-terc-butiloxikarbonil-amino-a-fenilacetü-amino)-3-cefem-4-karbonsav 200 ml dimetilszulfoxidos oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 15 órán át 65 keverjük szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában. 19
