167717. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkil-4(3H)- pteridinon-származékok előállítására

3 167717 4 esetben valamely inert oldószert használunk. A (III) általános képletű karbonsav reakcióképes származékaként különösen az amid-, aminocsoport átalakítható. Y csoportként például halogénatom alkalmas. A (IV) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaként előnyösen valamely (V) általános képletű vegyületet — mely képletben R a fenti jelentésű csoport, és Zi, Z2 és Z3 alkoxicsoportot, aciloxicsoportot, vagy a fenti csoportok közül kettő együttesen iminocsoportot jelent — használunk. Különösen előnyös valamely (V) általános képletű oktokarbonsavészter vagy karbonimidsavészter és valamely kondenzálószer keverékét használni. Megfelelő kondenzálószerként előnyösen karbonsavanhidrideket, különösen ecetsavanhidridet használunk, azonban használhatunk más kondenzálószereket is, például ásványi savakat, például kénsavat vagy poli-foszforsavat, Lewis-savakat vagy Lewisbázosokat, vagy valamely megfelelő ioncserélőt. Az (I) általános képletű vegyületek sókká alakítását oly módon végezzük, hogy például vizes oldatban számított mennyiségű fiziológiailag elviselhető savval vagy bázissal reagáltatjuk, és előnyösen vákuumban szárazra pároljuk. A találmány tárgya szerinti eljárással előállított anyagokból diuretikus és nátrium-uretikus hatású gyógyszerek, előállítására elvileg bármely szokásos enterális vagy perenterális kikészítési mód alkalmas. E célból a hatóanyagot szilárd vagy folyékony vivőanyagokkal keverjük össze, és megfelelő formájúvá alakítjuk. Szilárd vivőanyagok például a tejcukor, mannit, keményítő, talkum, metilcellulóz, zselatin stb., amelyekhez kívánt esetben színezőanyagokat és/vagy ízesítőanyagokat keverünk. A találmány szerinti eljárással előállított anyagok csekély oldékonysága miatt injekciós oldatok előállítására csak néhány fajta oldószer, mint például dimetilszulfoxid jöhet számításba. Emiatt nagyobb koncentrációk esetében előnyösen szuszpenziókat állítunk elő. A humán gyógyászatban enterális kiszerelés esetében az adagolás 10 és 500 mg között van naponként, 1—4-szeri adagolásban; intravénás kiszerelés esetében a kedvező hatóanyagmennyiség 5—100 mg naponként. A találmány szerinti eljárással előállított anyagok jó és meglepően hosszú ideig tartó diuretikus hatásúak, a szervezetben a nátriumionok kiválasztását fokozzák, anélkül, hogy a káliumion kiválasztására hatással lennének. A találmány szerinti eljárással előállított anyagok különböznek minden eddig ismert diuretikumtól, melyek vagy növelik a nátriumion és káliumion kiválasztását, vagy a nátriumion-kiválasztás mellett káliumion retenciót hoznak létre. Ily módon egy olyan új gyógyszer van az orvos kezében, amely a páciens zavart nátrium-, ellenben normális káliumháztartása esetén használható. A találmány szerinti eljárást a következő példák közelebbről szemléltetik. 1. példa 2-Etil-4 (3H) -pteridinon 10 g (65 mmól) 2-etil-4,5-diamino-6-hidroxi-pirimidint 100 ml vízben forrásig melegítünk, 5,7 g (75 mmól) glioxál-hidrátot adunk hozzá, és 15 percig forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékhoz kevés etanolt adunk. 5 Ily módon 3,8 g 2-etil-4 (3H)-pteridinont nyerünk, amelyet etanolból átkristályosítunk. Olvadáspont: 245—255 C°, bomlás közben. A kiindulási anyagként használt 2-etil-4,5-diamino-6-hidroxi-pirimidint a J. Chem. Soc. 2053. 3721. 10 oldalon leírt 2-metil-4,5-diamino-6-hidroxi-pirimidin előállításával analóg módon állítottuk elő. Kitermelés: 61%. Op.: 227—230 C° (bomláspont). 2. példa 15 2-Izopropil-4 (3H)-pteridinon Az 1. példával analóg módon 10 g 2-izopropil-4,5--diammo-6-hidroxi-pirimidinből 3 g 2-izopropil-4 (3H)-pteridinont állítunk elő, melyet etanolból át-20 kristályosítunk. Olvadáspont: 232—234 C?. A kiindulási anyagként használt 2-izopropil-4,5--diamino-6-hidroxi-pirimidint a J. Chem. Soc. 2953. 3721. oldalon leírt 2-metil-4,5-diamino-6-hidroxi-pi-rimidin előállításával analóg módon állítottuk elő. 25 Kitermelés: 58%. Op.: 220—230 C° (bomláspont). 3. példa 2-Propil-4 (3H) -pteridinon 30 I. módszer: 20 ml butirimidsav-etilészter és 20 ml ecetsavanhidrid keverékéhez 5 g 3-amino-pirazin-karboxamidot (36 mmól) adunk, és 1 órán keresztül vissza-35 folyató hűtő alatt forraljuk. A sötét oldatot bepároljuk, és az olajos maradékot etilacetátban felforraljuk, és a lehűlés után kristályosodó 2-propil-4(3H)-pteridiont izoláljuk. Kitermelés: 4,8 g. Vízből történő átkristályosítás után op.: 203—205 C°. 40 II. módszer: 10 ml ortovajsav-trietilészter és 10 ml ecetsavanhidrid keverékéhez 2 g 3-amino-pirazin-karboxami-45 dot adunk, és visszafolyatás közben 1 órán át forraljuk. A lehűlés után kristályosodó 2-propil-4 (3H)-pteridinont leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 1 g. Op.: 204—205 C°. 50 4. példa 2-Izobutil-4 (3H) -pteridinon 32 g izovalerimidsav-etilésztert (0,25 mól) és 20 g 55 ecetsavanhidrid (0,2 mól) keverékét kb, 200 C°-ra melegítjük oly módon, hogy a könnyen illó alkotórészek egy része átdesztillálhasson, és a forráspont 150 C° fölé emelkedjék. Ezután a reakcióelegyhez 5 g 3-amino-pirazin-karboxamidot (36 mmól) adunk, 60 és 3 órán keresztül kb. 200 C°-on melegítjük, és amíg csak lehetséges, tovább desztillálunk, majd a maradékot kevés etanollal és éterrel kristályosítjuk. Ily módon 3,5 g 2-izobutil-4(3H)-pteridinont állítunk elő, melyet etanolból átkristályosítunk. Olva-65 dáspont: 236—238 C°. 2