167716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitroimidazolil-triazolo (4,3-B) piridazin-származékok előállítáásra
11 167716 12 oldatot 75 ml jeges vízre öntjük, leszűrjük, és a tiszta szűrletet telített vizes ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk (pH kb. 10), lehűtjük, állás után a kivált kristályokat kiszűrjük. Az így előállított 1,28 g nyersterméket 25 ml izopropanolból szén hozzáadásával átkristályosítva 0,82 g sárgásfehér terméket kapunk. Op.: 187—189 C°. 10. példa 3 -(5 -Nitro-1 -metil-2-imidazolil)-6-(morfolino-metin-amino)-s-triazolo[4,3-b]piridazin A 9. példával analóg módon 1,35 ml N-formil-morfolint 6 ml dioxánban, 1,2 ml foszforkloriddal és 1,5 g 3-(5-nitro-1 -metil-2-imidazolil)-6-amino-s-triazolo[4,3-b]piridazinnal 35—40 C°-on 2 órán át reagáltatunk, majd 75 ml jeges vízre öntjük. Az így kapott 0,76 g nyersterméket 12 ml izopropanol—dioxán 3: 2 arányú elegyéből szén hozzáadásával átkristályosítva kapjuk a kívánt terméket. Súly: 0,4 g. Op.: 215—216 C° (197 C°-tól változás). Sárgásfehér kristályok. 11. példa 3-(5-Nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-acetamido-s-triazolo[4,3-b]piridazin 1,45 g 3-(5-nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-amino-s-triazolo[4,3-b]piridazint 22 ml ecetsavanhidriddel főzünk 1,5 órán keresztül 160 C° fürdőhőmérsékleten, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Az így nyert oldatot szenezzük, forrón szűrjük, s a szűrletet szobahőfokon kristályosodni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, kevés ecetsavanhidriddel, majd éterrel mossuk, majd 120 C°-on 3 órán keresztül szárítjuk. így a kívánt anyagot sárgásfehér kristályok formájában kapjuk. Súly: 0,79 g. Op.: 238—239 C° (230 C°-tól változás). 12. példa 3-(5-Nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-etilamino-s-triazolo[4,3<-b]piridazin 1,12 g 3-(5-nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-klór-s-triazolo [4,3-b]piridazint forrásban levő 16 ml dioxánban oldunk, a kevés oldatlan részt forrón kiszűrjük, s a tiszta szűrlethez 3,3 ml 33%-os vizes etilamin-oldatot adunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 60 C°-on tartjuk, majd lehűtés után állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, dioxánnal és vízzel mossuk, és vákuumban 120 C°-on szárítjuk. A kívánt termék súlya 0,73 g. Op.: 258—263 C°. 13. példa 3-(5-Nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-(4-metil-piperazin-l-il-metin-amino)-s-triazolo[4,3-b]piridazin 1,15 g 3-(5-nitro- l-metil-2-imidazolil)-6-amino-s-triazolo[4,3-b]piridazint 15 ml ortohangyasavetilészterrel és 7,5 ml ecetsavanhidriddel 130 C° fürdőhőmérsékleten keverünk, majd vákuumban 70 C°-on bepároljuk. Az így kapott maradék a nyers 3-(5-nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-(etoxi-metin-amino)-s-triazolo[4,3-b]piridazin, melyből kis próba, etanollal eldörzsölve, 134—135 C°-on olvad. Az így kapott maradékot 20 ml izopropanol—dioxán 7: 3 arányú elegyében oldjuk, és 20 C°-on keverés közben 2,3 ml 4-metil-piperazint adunk hozzá. Kb. 15 perc keverés után a képződött kristálytömeget kiszűrjük, izopropanollal és vízzel mossuk, és 2 órát szárítjuk vá-5 kuumban 120 Cc-on. Az így kapott termék súlya 1,22 g. Op.:219—222 C°. 14. példa 10 3-[5-Nitro- l-(ß-hidroxietil)-2-imidazolil>6-dimetilamino-s-triazolo[4,3-b]piridazin 5 g nyers 3-[5-nitro-l-(ß-acetoxietil)-2-imidazolil]-6-klór-s-triazolo[4,3-b]piridazint 50 ml dioxán-metanol 15 1:1 arányú elegyében oldunk, 5,4 ml 40%-os vizes dimetilamin-oldatot adunk hozzá, és 1 órán keresztül keverjük 60 C°-on, majd majdnem teljesen bepároljuk. A maradékot 20 ml izopropanollal eldörzsöljük, így 1,6 g szilárd anyagot kapunk, mely 164—167 C°-on olvad. 20 Az anyagot 55 ml izopropanolból (szén hozzáadásával) átkristályosítva 1 g 3-[5-nitro-l-(ß-acetoxietil)-2-imidazolil]-6-dimetilamino-s-triazolo[4,3-b]piridazint kapunk. A zöldessárga kristályok olvadáspontja: 172—174 C°. Az anyagból 0,4 g-ot 8 ml 2 n sósavval hidrolizálva (90 25 percig 50 C°-on) kapjuk a kívánt vegyületet úgy, hogy a sósavas oldatot vákuumban 50 C°-on szárazra pároljuk, a maradékot 5 ml vízben felvesszük, telített vizes ammóniumhidroxiddal a pH-t 8—9-re beállítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 120 C°-30 on 2 órán keresztül szárítjuk. Kitermelés: 0,32 g; op.: 220—222 C°. A kiindulási anyagként használt 3-[5-nitro-(j3-acetoxietil)-2-imidazolil]-6-klór-s-triazolo[4,3-b]piridazint a következőképpen állítottuk elő: 35 5,4 g nyers, olajos 5-nitro-l-(ß-acetoxietil)-imidazol-2-aldehidet 54 ml metanolban oldunk, és ezt az oldatot azonnal 3,8 g 3-hidrazino-6-klór-piridazin és 50 ml víz és 3,6 ml jégecet 40 C°-os oldatához adjuk, 2 percig 40 C°-on tartjuk, majd 1 órán keresztül szobahőmérsékle-40 ten keverjük. A kivált anyagot kiszűrjük, 50%-os vizes metanollal, végül éterrel mossuk. így 4,5 g 5-nitro-l-(ß-acetoxietil) -imidazol -2 -aldehid -(6 -klór -3 -piridazinil) --hidrazont nyerünk. Op.: 232—234 C°. Ezt az anyagot 67 ml jégecetben szuszpendáljuk, keverés közben 7,5 g 45 ólomtetraacetátot adunk hozzá részletekben, 30 percig 50 C°-on keverjük, majd a tiszta oldatot bepároljuk. A maradékot jeges vízzel eldörzsöljük, kloroformmal kirázzuk, és az egyesített kloroformos extraktumokat bepároljuk. A maradék 5 g olaj, nyers 3-[5-nitro-l-(ß-acet-50 oxietil)-2-imidazolil]-6-klór-s-triazolo[4,3-b]piridazin. 15. példa 3-(5-Nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-(aminometin-amino) 55 -s-triazolo[4,3-b]piridazin Az 1,5 g 3-(5-nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-amino-s-triazolo[4,3-b]piridazinból a 13. példa szerint előállított nyers 3-(5-nitro- l-metil-2-imidazolil)-6-(etoximetin-ami-60 no)-s-triazolo[4,3-b]piridazint 20 ml izopropanol-dioxán 7: 3 arányú elegyében oldjuk, keverés közben 2 ml telített ammóniumhidroxidöt adunk hozzá és szobahőmérsékleten keverjük 30 percig. A kristályokat kiszűrjük, izopropanollal és vízzel mossuk és az így nyert 1,27 g ter-65 méket 10 ml vízzel dimetilformamidból szén hozzáadá-6
