167716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitroimidazolil-triazolo (4,3-B) piridazin-származékok előállítáásra

9 Í67746 10 ciókeveréket lehűtjük, szobahőfökon állni hagyjuk, majd a kristályokat kiszűrjük, dioxán-metanol 1:1 arányú elegyével, majd éterrel mossuk. így 0,66 g anyagot kapunk, melyet 14 ml dioxánból aktívszén hozzáadásával átkristályosítva 0,5 g kívánt terméket kapunk, mely sárga színű. Op. 240—242 C°. 2. példa 3 -(5 -Nitro -1 -metil -2 -imidazolil) -6 -dimetilamino -s --triazolo[4,3-b]piridazin 1,4 g 3-(5-Nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-klór-s-triazolo [4,3-b]piridazint 14 ml dioxán-metanol 1: 1 arányú elegyében szuszpendálunk és 6,7 ml 30%-os metanolos dimetilamin-oldatot adunk hozzá, majd 1 órán keresztül 60 C°-on keverjük. Ezután jeges fürdővel lehűtjük, leszívatjuk, a fenti oldószerkeverékkel, majd éterrel mossuk. Az így kapott terméket (0,66 g) 15 ml dioxán-dimetilformamid 9 : 1 arányú elegyéből átkristályosítva (aktívszén hozzáadásával) 0,35 g kívánt terméket kapunk, mely sárga színű. Op.: 233—236 C°. 3. példa 3-(5-Nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-(4-metil-piperazin-l-il)-s-triazolo[4,3-b]piridazin Az 1. példával analóg módon 1,4 g 3-(5-Nitro-metil-2--imidazolil)-6-klór-s-triazolo[4,3-b]piridazinból és 3 g 4-metil-piperazinból 0,9 g nyersterméket kapunk, amelyet 25 ml 80%-os vizes izopropanolból (aktívszén hozzáadásával) átkristályosítva és az anyalúgot bepárolva 0,52 g sárgásfehér színű terméket kapunk. Op.: 172—174 C°. 4. példa 3-(5-Nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-ftálimido-s-triazolo [4,3-b]piridazin 3,5 g 3-(3-Nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-klór-s-triazolo [4,3-b]piridazint 3,25 g ftálimidkáliummal és 0,25 g káliumjodiddal jól elporítunk, majd a keveréket 25 ml dimetilszulfoxidban 1 1/2 órát melegítjük 100C°-on. Lehűtés után a reakcióelegyet 100 ml jeges vízre öntjük, s a kivált anyagot 30 perc múlva kiszűrjük, vízzel mossuk, így 3,8 g nyersterméket kapunk, melyet 38 ml dimetilformamid—víz 2: 1 arányú elegyében rövid ideig forralunk. Aterméket forrón szűrve 1,9 g3-(5-nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-ftálimido-s-triazolo[4,3-b]piridazint kapunk. Op.": 307—309 C° (bomláspont). 5. példa 3 -(5 -Nitro -1 -metil -2-imidazolil)-6 -amino -s -triazolo -[4,3-b]piridazin 1,7 g 3-(5-Nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-ftálimido-s-triazolo[4,3-b]piridazint 1 órán keresztül melegítünk 17 ml víz és konc. sósav 2 :3 elegyével 110 C° fürdőhőmérsékleten. Éjszaka hűlni hagyjuk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, kevés vízzel mossuk, vizes ammóniával meglúgosítjuk, majd újra leszűrjük. így 0,74 g nyersterméket kapunk, melyet 9 ml 80%-os vizes dimetilformamidból (aktívszén hozzáadásával) átkristályosítva a kívánt anyagot kapjuk sárga kristályok formájában. Op.: 275—277 C° (habzik). 6. példa N -[3 -(5 -nitro -1 -metil -2 -imidazolil) -s -triazolo[4,3 -b] -piridazinii-(6)]-N',N'-dimetil-forrnamidin 10 0,4 ml dimetilformamidot 2 ml dioxánnal és 0,45 ml foszforoxikloriddal 1 órán keresztül 30—35 C°-on keverünk, majd 0,73 g, az 5. példa szerint előállított nyers amint és 2 ml dioxánt adunk hozzá, és 1 órán keresztül keverjük 30—35 C°-on. Végül 30 ml jeges vízzel elegyít-15 jük, vizes ammóniával lúgosítjuk (pH 9—10), 30 percig állni hagyjuk, majd a kristályokát kiszűrjük, vízzel mossuk, így 0,6 g nyersterméket kapunk, melyet 90%-os vizes izopropanolból (aktívszén hozzáadásával) átkristályosítva a kívánt sárga színű anyagot kapjuk. Súly: 0,3 g. 20 Op.:246—247 C°. 7. példa 25 3-(l-Metil-5-nitro-2-imidazolil)-6-formilamino-s-triazolo[4,3-b]piridazin 100 mg 3-(5-Nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-amino-s-triazolo[4,3-b]piridazint 1,3 ml dimetilformamidban szuszpendálunk és 1,5 ml hangyasavból és ecetsavanhídridből 30 nyert vegyes anhidriddel szobahőfokon addig keverjük, amíg a vékonyrétegkromatogram már nem mutat kiindulási anyagot. Az így kapott majdnem tiszta oldatot szűrés után vákuumban bepároljúk és a maradékot éterből átkristályosítjuk. így 72 mg (kitermelés: 65%) 3-(l-35 -metil-5-nitro-2-imidazolil)-6-formilamino-s-triazölo[4,3--b]piridazint kapunk, sárgás kristályok formájában. Op.: 200—204 C° (bomláspont). 40 8. példa 3-(5-Nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-metilamino-s-triazolo[4,3-b]piridazin 1,96 g 3-(5-Nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-klór-s-triazo-45 lo[4,3-b]piridazint 20 ml forró dioxánban oldunk, és keverés közben 60 C°-on 2,7 ml 35%-os vizes metilamin oldatot adunk hozzá, majd 1,5 órán keresztül 60 C°-on tartjuk. Lehűlés és állás után a kivált kristálytömeget kiszűrjük, dioxánnal és vízzel mossuk. A kapott 1,38 g 50 anyagot 20 ml dioxán-dimetilformamid 7: 3 arányú elegyéből átkristályosítva (szén hozzáadásával) kapjuk a kívánt anyagot sárgásfehér kristályok formájában. Súly: 1,04 g. Op.: 260—262 C° (bomláspont). 9. példa 3-(5 -Nitro-1 -metil-2-imidazolil)-6-(l -piperidinil-metin-amino)-s-triazolo[4,3-b]piridazin 60 2,85 ml N-formil-piperidinhez 10 ml dioxánt, majd részletekben 35—40 C°-on 2,4 ml foszforoxilkloridot adunk, majd ezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig. Ezután az elegyhez 1,5 g nyers 3-(5-nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-amino-s-triazolo[4,3-b]piridazint adunk, majd 65 35—40 C°-on keverjük 1,5 órán keresztül. Az így nyert 5