167716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitroimidazolil-triazolo (4,3-B) piridazin-származékok előállítáásra

167716 7 8 26. 3-(5-Nitro-l-metiI-2-imidazolil)-6-[l-(ß-hidroxietilamino) -etilidénamino] -s -triazolo[4,3 -b]piridazin, op.: 271—272 C° (261 C°-tól változás); 27. 3-(5-Nitro- l-metil-2-imidazolil)-6-metiltio-s-triazolo(4,3-b]piridazin, op.: 201—203 C°; 28. 3-[5-Nitro-1 -metil-2-imidazolil)-s-triazolo[4,3-b]piridazin-6-karbimidsavmetilészter; 29. 3-(5-Nitro- l-metil-2-imidazolil)-6-amidino-s-triazolo[4,3-b]piridazin; 30. 3-(5-Nitro- l-metil-2-imidazolil)-6-(N1-metil-amidino)-s-triazolo[4,3-b]piridazin; 31. 3-(5-Nitro- l-metil-2-imidazolil)-6-ciklohexilkarbamoil-s-triazolo[4,3-b]piridazin, op.: 196—198 C°; 32. 3-(5-Nitro-l-metil-2-imidazolil)-s-triazolo[4,3-b] piridazin-6-karbimidhidrazid, op.: 314 C°, (235 C°-tól változás); 33. 3-(5-Nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-(N,N-dimetil-amidino)-s-triazolo[4,3-b]piridazin; 34. 3-(5-Nitro-l-metil-2-imidazolil)-s-triazolo[4,3-b] piridazin-6-karboximidsavmorfolid; 35. 3-(5-Nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-metil-s-triazolo[4,3-b]piridazin, op.: 182—184C°; 36. 3-(l-Metil-2-nitro-5-imidazolil)-6-azido-s-triazolo [4,3-b]piridazin; 37. 3-(l-Metil-2-nitro-5-imidazolil)-6-metoxi-s-triazolo [4,3-b]piridazin; 38. 3-(l-Metil-2-nitro-5-imidazolil)-6-metilszulfonil-s-triazolo[4,3-b]piridazin, op.: 245—249 C°; 39. 3-(l-Metil-2-nitro-5-imidazolil)-6-karboxi-s-triazolo[4,3-b]piridazin; 40. 3-(l-Metil-2-nitro-5-imidazolil)-6-metoxikarbonilamino-s-triazolo[4,3-b]piridazin; 41. 3 -(1 -Metil -2 -nitro -5 -imidazolil) -6 -hidrazino -s --triazolo[4,3-b]piridazin; 42. 3-(l-Metil-2-nitro-5-imidazolil)-6-karbamoil-s --triazolo[4,3-b]piridazin; 43. 3-(l-Metil-2-nitro-5-imidazolil)-6-amidino-s-triazolo[4,3-b]piridazin; 44. 3-(l-Metil-2-nitro-5-imidazolil)-6-ciklopropilamino -s-triazolo[4,3-b]piridazin; 45. 3-(l-Metil-2-nitro-5-imidazolil)-6-ciklohexilamino-s-triazolo[4,3-b]piridazin, op.: 229—230 C°; 46. 3-(l-Metil-2-nitro-5-imidazolil)-6-(ß-hidroxi-etilamino)-s-triazolo[4,3-b]piridazin, op.: 262—267 C° (bomlik); 47. 3-(l-Metil-2-nitro-5-imidazolil)-6-(ß-metoxi-etilamino)-s-triazolo[4,3-b]piridazin, op.: 208—211 C°; 48. 3-(l-Metil-2-nitro-5-imidazolil)-6-(ß-acetilamino-etilamino)-s-triazolo[4,3-b]piridazin, op.: 268— 272 C° (bomlik); 49. 3-(l-Metil-2-nitro-5-imidazolil)-6-tiamorfolino-s-triazolo[4,3-b]piridazin; 50. 3-(l-Metil-2-nitro-5-imidazolil)-6-metil-s-triazolo[4,3-b]piridazin; 51. 3-(l-Metil-2-nitro-5-imidazolil)-6-dimetilszulfimino-s-triazolo[4,3-b]piridazin; 52. 3-(l-MetiI-2-nitro-5-imidazolil)-6-dimetilszulfoximino-s-triazolo[4,3-b]piridazin; 53. 3-(l-Metil-2-nitro-5-imidazolil)-s-triazolo[4,3-b]-piridazin-6-karboximidsavetilészter; 54. 3-(l-Metil-2-nitro-5-imidazolil)-s-triazolo[4,3-b] piridazin-6-karboxhidrazidimid; 55. l-Metil-2-[3-(l-metil-2-nitro-5-imidazolii)-6-(s-triazolo[4,3-b]piridazinil-imino)]-pirrolidin; 56. 3-(5-Nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-(l-piperazinil-metilén-amino)-s-triazolot4,3-b]piridazin; 57. 3-(5-Nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-izopropilamino-s-triazolo[4,3-b]piridazin, op.: 200—203 C°. Az (I) általános képletű vegyületek közül tehát azok az előnyös tulajdonságúak, amelyekben az imidazolilcsoporton az 1-helyzetben metilcsoport van; a szakember számára azonban világos, hogy a szubsztituálatlan, vagy például etil-, n-propil-, izopropil-, butil-, 2-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-propil-, 2-metoxietil-, 2-hidroxi-propil-, 2-metoxietil-, 2-acetoxietil-, formiloxietil-, vagy más csoportokkal szubsztituált vegyületek a fentiekhez hasonlóan, farmakológiailag ugyancsak értékes tulajdonságokkal rendelkeznek. A farmakológiailag elviselhető sókat úgy állítjuk elő, hogy például az (I) általános képletű vegyületek bázikus aminocsoportját nem-toxikus szervetlen vagy szerves savakkal neutralizáljuk. A megfelelő savak például sósav, kénsav, foszforsav, brómhidrogénsav, ecetsav, tejsav, citromsav, oxálsav, almasav, szalicilsav, maionsav, maleinsav, borostyánkő vagy alkilszulfonsavak. Azon vegyületek esetében, ahol A karboxilcsoportot jelent, a megfelelő sót megfelelő szervetlen vagy szerves bázissal állíthatjuk elő. Fiziológiailag alkalmas sóként különösen az alkálifém-, alkáliföldfém- és ammóniumsók jöhetnek számításba, amelyeket önmagukban ismert módszer szerint állítunk elő, például nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal, vizes ammóniával, ill. a megfelelő karbonátokkal reagáltatva. Az (I) általános képletű vegyületeket folyadék vagy szilárd alakban orálisan és parenteralisan adagolható készítménnyé készítjük el. Injekciókhoz előnyösen vizet használunk, amely az injekciókészítésnél szokásos stabilizátort, oldódást elősegítő anyagot és/vagy puffert tartalmaz. Ezek a segédanyagok például tartarát- vagy borát-puffer, etanol, dimetilszulfoxid, komplexképzők (például etiléndiamintetraecetsav), nagymolekulájú polimerek (például folyékony polietilénoxid) a viszkozitás szabályozására, vagy szorbitánhibridek polioxietilénszármazékai. Szilárd vivőanyagok például a keményítő, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, magas diszperzitásfokú kovasav, nagymolekulájú zsírsavak (például sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok, vagy szilárd, nagymolekulájú polimerek (például polietilénglikol). Az orális készítmények kívánt esetben íz- és édesítő-anyagokat tartalmazhatnak. Külsőleg történő felhasználás esetén az (I) általános képletű vegyületeket porok vagy kenőcsök formájában alkalmazzuk; ezeket poralakú, fiziológiai szempontból alkalmas hígítószerekkel, ill. kenőcsalapanyagokkal keverjük össze. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek előállítását a következő példák közelebbről szemléltetik: 1. példa 3-(5-Nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-morfolino-s-triazolo[4,3-b]piridazin 0,7 g nyers 3-(5-Nitro-1-metil-2-imidazolil)-6-klór-s-triazolo[4,3-b]piridazint 5 ml dioxán-metanol 1: 1 arányú elegyében szuszpendálunk és 1,3 g morfolinnal 1 órán keresztül kevertetjük 60 C°-on. A reakció során a reakciókomponensek majdnem teljesen oldatba mennek, s végül a reakciótermék kikristályosodik. Ezután a reak-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4