167716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitroimidazolil-triazolo (4,3-B) piridazin-származékok előállítáásra
3 167716 4 bakteriosztatikus koncentrációját in vitro az ismert Furadantin-nal [1 -(5 -nitro-2-furfurilidénamino)-hidan-toin] összehasonlítva az 1. táblázat szemlélteti. A találmány szerinti új vegyületeket 80 mg (illetve 20 mg*) anyag/testsúly mennyiségben patkányoknak orálisan beadva és 22 órán át az állatok vizeletét elkülönítve, majd ismert módon vizsgálva a 2. táblázatban megadott értékeket kapjuk; a táblázat első vízszintes rovata a vizelet maximális bakteriosztatikus hígítását tartalmazza Escherichia coli (106) baktériummal szemben, 75 ml vizeletre vonatkoztatva, a második rovat a vizelettel kiválasztott bakteriálisán aktív anyagot adja meg, a beadott mennyiség %-ában, ugyanazon kísérlet keretében. Összehasonlító anyagként Furadantint alkalmaztunk. Az (I) általános képletben az egyenes és elágazó szén/. táblázat 10 15 minimális abszolút bakteriosztatikus koncentráció fig/ml-ben Baktérium-fajta ( ) törzs az Baktérium-fajta ( ) törzs 1. 2. | 3. | 5. 6. Furadantin példa szerinti vegyületnél Escherichia coli (108) 0,5 0,5 0,125 0,125 0,125 4 Escherichia coli (106) 2 0,5 0,5 0,062 0,25 4 Klebsiella pneumoniae (168) 0,5 0,5 <0,062 -< 0,062 0,5 8 2 . táblázat Az 1. 2. 3. 5. | 6. 7. 8. 9. Furadantin példa szerinti vegyületnél 1: 1200-tól 1: 1500-ig 80—100 1:9000-től 1: 10 000-ig 100 1:2500 20—25 1: 3500 12,7 1: 15 000 100 1:4600* 1: 10 000 100* 1:9600 42* 1: 20-tól 1: 59-ig 27—46 láncú alkilcsoportok 1—6, előnyösen 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot, a cikloalkilcsoportok 3—8, elő- 30 nyösen 5 vagy 6 szénatomszámú gyűrűt jelentenek. Ugyanez vonatkozik a többi, alkilcsoportokat tartalmazó csoportokra is. Az (I) általános képletű vegyületeket a következő módon állíthatjuk elő: 35 a) valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol A' halogénatomot, hidrogénatomot, valamely 1—6 szénatomos alkil-, ciano- vagy morfolinocsoportot, Y hidrogénatomot, egy hidroxicsoportot vagy aminocsoportot jelent, R jelentése pedig a fenti — ciklizálunk, és kívánt 40 esetben az A' csoportot egy másik A' csoporttá vagy A csoporttá alakítjuk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése (IV) általános képletű csoport, melyben n jelentése 0 és Rx és R 2 jelentése a fenti, 45 valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol X jelentése egy halogénatom, azido-, rövidszénláncú alkilszulfonil-, alkilszulfoniloxi- vagy p-tolil-szulfoniloxi-csoport és R jelentése a fenti — egy (V) általános képletű aminnal — ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy ami- 50 nocsoport és Rx és R 2 jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése (IV) általános képletű csoport, melyben n jelentése 1 és Rx , R 2 és R 3 jelentése a fenti, 55 ej valamely (II) általános képletű vegyület — ahol X jelentése egy aminocsoport és R jelentése a fenti — egy (V) általános képletű vegyülettel — ahol R4 jelentése egy R3 —CO-csoport és Rlt R 2 és R 3 jelentése a fenti — reagáltatunk, emellett az (V) általános képletű acilszárma- 60 zékok foszforoxikloriddal alkotott adduktumok vagy acetálok alakjában is jelen lehetnek, vagy cb ) valamely (II) általános képletű vegyület — ahol X jelentése egy rövidszénláncú alkoxi-metin-amino-csoport és R jelentése a fenti — egy (V) általános képletű vegyü- 65 lettel — ahol R4 jelentése hidrogénatom és R x és R 2 jelentése a fenti — reagáltatunk és kívánt esetben a kapott vegyületeket farmakológiailag elfogadható sókká alakítjuk át. (II) általános képletű reakcióképes vegyületekként különösen a reaktív észterek, mint például halogenidek, különösen kloridok, azidok, imidoészterek — mely utóbbiakat célszerűen a megfelelő aminból és ortoészterből, például ortohangyasavészterből vagy ortoecetsavészterből állítjuk elő —, szulfonsavészterek, például tozilátok vagy mezilátok, vagy metilszulfonilvegyületek használhatók fel. A b) eljárás változat esetén előnyös aminkomponensek például az ammónia, metilamin, etilamin, izopropilamin, ciklohexilamin, 4-hidroxi-ciklohexilamin, 4-metil-ciklohexilamin, 2-hidroxi-etilamin, bisz-(2-hidroxi-etil)-amin, 2-metoxi-etilamin, 2-hidroxi-izopropilamin, dimetilamin, dietilamin, metil-etil-amin, N-acetil-etiléndiamin, N-metil-etiléndiamin, a gyűrűs aminők, például a piperidin, 4-hidroxi-piperidin, piperazin, 4-metil-piperazin, morfolin és a tiamorfolin. A ej eljárásváltozat esetén aminszármazékként acilaminokat, például a dimetilformamidot, dietilformamidot, dimetilacetamidot, dietilacetamidot, N-formü-morfolint, N-acetil-morfolint, N-formil-tiamorfolint, N-acetil-tiamorfolint, l-formil-4-metil-piperazint, 1-acetil-4-metil-piperazint, 1-formil-piperidint, l-acetil-piperidint, az N-metil-2-pirrolidont, N-metil-2-piperidont használhatunk. A (II) általános képletű vegyületek és (V) általános képletű aminők reakcióját előnyösen szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, poláros oldószerben, például dioxánban, vagy rövidszénláncú alkoholokban, adott esetben vízzel keverve, vagy a megfelelő amint feleslegben alkalmazva végezzük. A felszabaduló sav megkötésére előnyösen bázist, például nátriumkarbonátot vagy valamely tercier amint használunk. A primer 2
