167710. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(alfa-szubsztituált amino-alfa-fenil-acetil)-amino-penam-3-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítáásra
3 167710 4 N-(rövidszénláncú)-alkiipiperidinnel és egyéb aminokkal alkotott olyan nem mérgező, szubsztituált ammónium-sók, amelyeket már korábban is alkalmaztak penicillin-sók képzésére, A „rövidszénláncú alkilcsoport" kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6-szénatomos alkilcsoportot jelent. Azt találtuk továbbá, hogy az 1 általános képletű penicillin-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy II általános képletű ampicillin-származékokat — ahol E fenil csoportot vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent és R5 hidrogénatomot, trietilammóniumcsoportot vagy nátriumatomot képvisel — III általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol R-, A és B a fenti jelentésű és X valamely aktivált csoportot vagy hidroxilcsoportot képvisel — — 20 C° és +50 C° közötti hőmérsékleten, vízmentes vagy víztartalmú oldószerekben, valamely bázis jelenlétében. A III általános képletű vegyületek karboxilcsoportjának aktiválását, amelyet az X jelzéssel fejeztünk ki, és amely a II általános képletű ampicillin-származékka! megvalósítandó kondenzációhoz szükséges, önmagában ismert módokon valósítjuk meg, például a savklorid-módszerrel, a vegyes anhidridek módszerévei vagy az aktivált észterek módszerével, valamint a peptid-kémia ilyen célra eddig szokásos módszereinek bármelyikével. Az acilezett aromás aminosavakat a karboxilcsoportra a fentiekben megnevezett peptidkémiai eljárások alkalmazásával visszük rá, valamely abszolút, szerves oldószerben, körülbelül l mólekvivalens, szerves tercier bázis, előnyösen N-metilmorfolin jelenlétében, körülbelül — 60 C és + 30 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen — 20°C és + 10C° közötti hőmérsékleten. Az aktivált karboxil-komponenst nem különítjük ei, hanem az intermediert a II általános képletű ampicillin-származék oldatával hozzuk reakcióba [Th. Wieland és H Bernhard, Liebigs Ann. Chem. 572, 190 (1951); R. A. Boissonnas, Helv. chim. Acta 34, 814 (1951), J. R. Vaughan és R. L. Osato, J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1952)]. A tionilklorid- vagy foszforpentaklorid módszer szerint az acilezett aromás aminosavakat vízmentes, közömbös szerves oldószerekben, például metiléndiklóridban, benzolban, tetrahidrofuránban, acetonban, dioxánban vagy kloroformban alakítjuk át a megfelelő savkloriddá. A találmány szerinti eljárással előállítható penicilün-származékok meglepő módon jelentősen nagyobb antibakteriális hatást mutatnak, mint a kereskedelemben kapható, ismert Ampicillin vagy Carbeniciliin, így a technikát gazdagítják, Ha kiindulási anyagokként 4-ciklopropánkarbonilamino-benzoilkloridot (IVa) és D-a-amino-benzilpenicillint (Ampicillin) (V) alkalmazunk, a reakció lejátszódását a csatolt rajz szerinti A) reakcióegyenlet szemlélteti. így D-a-(4-ciklopropánkarbonil-amino-benzoilamino)-benzilpenicillin-nátriumot kapunk (Via). Ha kiindulási anyagokként a vegyes anhidrid szintézishez 4-(4-cikloheptén-l-karbonilarnino)-benzoesavat (IVb) és D-oc-aminobenzilpenicillint (ampicillin) (V) használunk, a reakció a csatolt rajz szerinti B) reakcióegyenlet értelmében megy végbe. így D-x-[4-(4-cikloheptén-l-karbonilamino-benzoilamino)]-benzilpenicillin -nátriumot (VIb) kapunk. A kiindulási anyagként alkalmazott II általános képletű vegyületek az 1 156 078 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból, 3 342 677, 3 157 600, 2 985 648 és 3 140 282 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, a 68/0290 5 számú dél-afrikai szabadalmi leírásból, valamint a 3 144 445 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek. Az oldalláncban levő aszimmetriás centrum konfigurációja következtében D = R-alakban vagy L =S-alakban fordulhatnak elő. 10 A találmány szerinti reakcióhoz kiindulási anyagként a 11 általános képletű vegyületek összes kristályformája és konfigurációja alkalmas. A II általános képletű vegyületben levő 6-aminopenicillánsav-mag aszimmetriás centruma konfigurációjának a 6-aminopenicillánsav 15 megfelelő aszimmetriás centrumával, amelyet például fermentációs eljárással nyertünk ki penicillin G-ből, kell azonosnak lennie. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható III általános képletű vegyületek részben ismertek. A még nem 20 ismert kiindulási anyagok előállítását a példákban írjuk le. A ÍII általános képletű vegyületek példái az alábbiak: VIT, Vili, IX, X, XI, XII, XIII és XIV általános képletű vegyület. Ezekben R2, R 3 , R 4 és B jelentése az előzőekben megadottal azonos, és X jelentése halogénatom. 25 Hígítószerként a találmány szerinti eljárás megvalósításakor szerves oldószerek, így aceton, tetrahidrofurán, • dioxán, acetonitril, dimetilformamid, dimetilszulfoxid és metilénklorid vagy a felsorolt oldószerek és víz elegyei jönnek szóba. 30 Savmegkötőszerként bázisokat alkalmazhatunk, mindenek előtt tercier szerves bázisokat, például N-metilmorfolint és trietiiamint vagy szervetlen bázisokat. Ezeknek a bázisoknak a segítségével a reakcióelegy pH-értékét 6,5—9,2 értéken tartjuk. Ahol nem végzünk 35 pH-mérést, így a vegyes anhidrid módszer esetén, abszolút szerves oldószerek alkalmazásakor [tetrahidrofurán(dimetilformamid)metiléndiklorid], 6-D-(a-aminofenilacetamido)-penicillánsav (Ampicillin) és valamely vízmentes reakcióközeg esetén előnyösen 1,5—2,6 40 mólekvivalens bázist adagolunk. A reakcióhőmérsékleteket széles határokon belül változtathatjuk, általában körülbelül — 20 C° és +50 C° közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen — 15 és + 20 C° közötti hőmérsékleten végezzük a reakciót. 45 A találmány szerinti eljárás megvalósításakor a reagenseket ekvimoláris mennyiségekben reagáltatjuk egymással. Előnyös lehet azonban valamelyik reagenst feleslegben alkalmazni a kívánt penicillin-származék elkülönítésének megkönnyítésére és a kitermelés növe-50 lésére. így például a II általános képletű reagenst 10— 30%-os feleslegben adagolhatjuk például a vegyes anhidrid módszer vagy az aktivált észterek módszere esetén. A II általános képletű reagens feleslegét vizes ásványi savakban való jó oldhatósága következtében 55 a reakcióelegy feldolgozásakor könnyen eltávolíthatjuk. iVIásrészt a III általános képletű reagenst is előnyösen alkalmazhatjuk például 10—20% feleslegben, különösen a savklorid-módszer esetében. így a reagenseket, például a II általános képletű vegyületeket jobban kihasz-60 nálhatjuk és a víztartalmú oldószerekben mellékreakcióként lejátszódó bomlást, a VII—XIV általános képletű reagensek bomlását kompenzálhatjuk. Új hatóanyagként példaképpen megnevezzük az alábbiakat : 65 D-a-(4-ciklopropánkarbonilamino-benzoilamino)-ben-2
