167706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklin-származékok vízoldható glicirrhizinsavas sóinak illetőleg komplexeinek előállítására

167706 3 4 datokat állítsunk elő. A vizes injekciók segítségével az antibiotikumok vérszintjét gyorsan emelhetjük. A találmány szerinti eljárással olyan tetraciklin vegyületből is előállíthatunk injekciós készítményt, amelyből ez eddig nem volt lehetséges. A tetraciklin és glicirrhizinsav mólaránya széles határon belül mozog. Meglepő módon azt találtuk, hogy a glicirrhizinsav és a tetraciklin mólarányát 1 :1 és 1 :10 között változtatva édes, vizes oldatot állíthatunk elő. Az oldat édességének intenzitása a mólarány csökkenésével növekszik. A mólarány növekedésével a tetraciklin keserű íze fokozatosan érezhetővé válik már akkor, amikor a származék még jó vízoldékonyságot mutat. Metaciklin esetében 1 :30-as mólarány mellett még jó vízoldható készítményt kapunk. Az alkalmazott pH értéke nem döntő jelentőségű, az oldat pH-ját 2 és 9 között változtathatjuk. A pH azonban befolyásolja a tetraciklin oldékonyságát, amely a glicirrhizinsav mennyiségétől és a pH értéktől függ. A tetraciklin bázisra vonatkoztatott oldékonyság növekedhet egészen 50 g/ml értékig. A glicirrhizinsav és a tetraciklin legkedvezőbb arányát az egyes tetraciklinek esetében külön-külön kell megállapítani az alábbi paraméterek figyelembevételével: a felhasználás módja, a kívánt koncentráció értéke, az antibiotikum és a glicirrhizinsav árának aránya. Parenterális alkalmazás esetében egy kevésbé édes vagy keserű íz nem befolyásolja az alkalmazhatóságot; ez esetben a megfelelő koncentráció érték biztosítása az elsőrendű. Ezzel szemben az orális alkalmazás esetében az oldat íze nagy jelentőségű. Az alkalmazott pH érték 2 és 9 között változhat. A pH-t pontosan a kívánt értékre állíthatjuk. A találmány szerinti sókat és komplexeket többféle módon állíthatjuk elő. A tetraciklint desztillált vízben ekvimoláris menynyiségű glicirrhizinsavval szuszpendáljuk. Megfelelő bázis hozzáadásával, például vizes ammónia-oldat becsepegtetésével, a pH értékét 4 és 9 közé állítjuk, majd az oldatot teljes oldódásig enyhén melegítjük. Ezt követően az oldatot szűrjük és liofilizáljuk. Másik megoldásként ekvimolárisnál nagyobb mennyiségű tetraciklin vegyületet egy megfelelő szerves oldószerben szuszpendálunk, amelyben a tetraciklin jól oldódik, majd ehhez ekvivalens menynyiségű glicirrhizinsavat adunk. A szuszpenziót oldódásig enyhén melegítjük. A pH-t nátriummetilát hozzáadásával 4 és 9 közé állítjuk. Ezt követően a tetraciklin só kristályos por formájában kezd kiválni, a kicsapódást teljessé tehetjük etiléter, aceton vagy petroléter hozzáadásával. A kapott terméket szűréssel különítjük el. A fentiekben alkalmazott tetraciklin-bázis helyett kiindulhatunk a megfelelő hidroklorid sóból is. Ekvivalans mennyiségűnél több hidroklorid sót szuszpendálunk rövidszénláncú alifás alkoholban, így például etanolban, majd ehhez ekvimoláris mennyiségű glicirrhizinsav-nátriumsót adunk. A szuszpenziót keverjük, majd enyhe melegítés közben oldjuk. Az oldatot leszűrve a szűrlet pH-ját nátriummetiláttal a kívánt értékre állítjuk be. Petroléter hozzáadásával a kívánt terméket kicsapjuk, majd szűréssel elkülönítjük. Másik megoldásként a tetraciklin hidroklorid sóját és a glicirrhizinsav triammónium sóját szilárd állapotban a kívánt arányban összekeverjük. Víz hoz^ záadásával az elegy gyorsan oldódik. 5 Szervetlen vagy szerves bázisként számos vegyületet alkalmazhatunk, így alkálifém-hidroxidokat, -karbonátokat, -hidrogénkarbonátokat stb.; ammóniumhidroxidot, rövidszénláncú alifás amint, alkanolamint, N-tartalmú heterociklusos-szek-amint, 10 vagy tercier amint, mint lidokaint, kokaint stb. A glicirrhizinsavat szabad sav vagy só formájában használhatjuk fel. A találmányt az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 4,44 g doxiciklin bázist és 1,646 g glicirrhizinsavat oldunk fel forró metanolban, majd ehhez három ek-20 vivalens mennyiségű nátriummetilátot adunk. Csapadék válik ki, a csapadék leválást etiléter hozzáadásával tesszük teljessé. A terméket szűrjük, majd vákuumban szárítjuk. 2. példa 4,7 g glicirrhizinsav-ammóniumsóját oldjuk fel 50 ml forró desztillált vízben, majd ehhez 2,39 g me-30 taciklinhidrokloridot adunk. A reakcióelegyet teljes oldódásig hőkezeljük. Lehűtve csapadék válik ki, amit szűréssel különítünk el. Víz hozzáadásával a klorid ionokat kimossuk. A szárított sót vízben szuszpendáljuk és ammóniumhidroxid oldattal a 35 pH-t 6,5 értékre állítjuk be. Az oldatot szűrjük és liofilizáljuk. 3. példa 40 0,412 g glicirrhizinsavat és 2,325 g demetilklórtetraciklint oldunk fel 10 ml forró metanolban, majd két ekvivalens mennyiségű nátriumhidroxid metanolos oldatát adjuk hozzá. A csapadék leválást 45 30 ml etiléter hozáadásával tesszük teljessé. A szűrést és szárítást követően 2,65 g terméket kapunk. A kapott termék részben oldódik. 50 4. példa 590 mg minociklin hidrokloridot és 413 mg glicirrhizinsavat oldunk fel metanolban. Ammónium oldattal a pH-értéket 6-ra állítjuk. Etiléter hozzáadá-55 sával csapadék képződik. Ezt leszűrve és szárítva 995 mg édes ízű vízben oldódó terméket kapunk. 5. példa 60 1 g glicirrhizinsavat és 9 g metaciklint szuszpendálunk 100 ml desztillált vízben. Keverés közben néhány csepp vizes nátriumhidroxid-oldattal a pH-t 6,0 tékre állítjuk. A komponensek gyorsan oldatba men-65 nek. Az oldatot szűrjük és liofilizáljuk. 2