167681. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bifenil-származékok előállítására

3 .,167681 4 halogeniddel, savanhidriddel vagy megfelelő savval klórhangyasav-észter jelenlétében, és előnyösen savmegkötőszer, például trietilamin vagy piridin jelenlétében a megfelelő I általános képletű acilszármazékká. Az l-(4-bifenilil)-propan-2-on-3-acetoxi, illetve 3--hidroxi vegyületek az irodalomból ismertek [C.A. 49. 175 lr

Hoppe-Seylers Z. physiol. chem. 290 k. 61. oldal (1952)]. A kiindulási anyagként használt II és III általános képletű vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő. Például a II általános képletű enoléter egy megfelelő bifenilketon és egy megfelelő foszfono-észter bázis jelenlétében történő reakciójával [Liebigs. Ann. Chem. 699, 53 (1966)], majd a kapott észter lítiumalumíniumhidriddel való redukciójával állítható elő. A III általános képletű diazometil-ketonokat a megfelelő bifenilil-acetilhalogenidek és diazometán reakciójával állíthatjuk elő. Az új vegyületeknek és optikailag aktív antipódjaiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, elsősorban gyulladást mérséklő hatásuk van meglepően csekély gyomorfekélyt kiváltó mellékhatás mellett. Például a következő vegyületek biológiai hatását vizsgáltuk meg közelebbről: A l-izonikotinoiloxi-3-(2'-fiuor-4-bifenilil)-2-butanon, B l-hidroxi-3-(2'-fluor-4-bifenilil)-2-butanon, C l-hidroxi-3-(2'-fluor-4-bifenilil)-2-propanon és D l-valeriloxi-3-(2'-fluor-4-bifenilil)-2-butanon. (1) Gyulladást mérséklő hatás A vegyületek gyulladást mérséklő hatását mint antiexszudatív hatást vizsgáltuk kaolin-okozta ödémával [Hillebrecht, Arzneimittelforschung 4, 607—614 (1954)] és karragenin-okozta ödémával [Winter, Proc. Soc. exper. Biol. Med. Ill, 544 (1962)] szemben patkányok hátsó mancsán legalább 3 adaggal perorálisan beadva, és adagonként legalább 10 állaton. Az eredményekből grafikusan meghatároztuk azt az adagot, amely a duzzanatot 35%-kal csökkenti (ED35). (2) Ulcerogén hatás A vegyületek ulcerogén hatását patkányokon 3 ízben 24 órás időközökben beadott perorális adagokkal határoztuk meg. Az utolsó beadás után 4 órával az állatokat rnegöltük, és a gyomorfekélyes állatokat összeszámoltuk. Grafikusan meghatároztuk azt az adagot, amely az állatok 50%-ánál gyomorfekélyt okozott (ED50

). (3) Akut toxicitás A vegyületek perorális akut toxicitását 10—10 patkányból álló csoportokon vizsgáltuk. Azt az adagot, amelynek perorális beadására az állatok 50%-a 14 napon belül elpusztult (EPgo) Litchfield és Wilcoxon módszerével {J. Pharmacol, exp. Therapie 96, 99 (1949)] határoztuk meg. A yizsgálatok eredményét a következő táblázat szemlélteti: Kaolinödéma Karragéninödéma Ulcerogén hatás Vegyület Kaolinödéma Karragéninödéma EDs0

mg/kg p.o. LDso mg/kg ED as

mg/kg perorálisan EDs0

mg/kg p.o. p.o. A 14 22,5 71 1170 B 22,5 22 *30 ";

367 C 68 44 70 Ö04O D 12,5 12 'Ä891 Az I általános képletű vegyületeket és optikailag aktív antipódjaikat gyógyászati felhasználásra, adott esetben egyéb hatóanyagokkal kombinálva a szokásos gyógy-15 szerkészítményekké, például tablettákká, drazsékká, kapszulákká, kúpokká, ampullákká vagy oldatokká dolgozhatjuk fel. Az egyszeri adag 100—400 mg, előnyösen 150—300 mg. A következő példák közelebbről szemléltetik a talál-20 mány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban adjuk meg. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat egyéb közlés híján Polygram SIL G/UV jelű kész kovasavgél lemezeken (Macherey, Nagel and Co. készítmény) végeztük. A) példa cisz, transz-2-Etoxi-3-(2'-fluor-4-bifenilil)-2-buténsav-30 -etilészter 18,6 g (0,165 mól) kálium-terc-butilát 150 ml glikoldimetiléterrel készült szuszpenziójához keverés közben 44,2 g (0,165 mól) 2-dietilfoszfono-2-etoxi-ecetsav-35 -etilésztert, majd a karbanion képződése után 32,1 g (0,15 mól) 2'-fluor-4-acetil-bifenilt adunk. A reakcióke. verek sötétre színeződés közben 50°-ra melegszik. Ezután még 2 óra hosszat 80°-on melegítjük, éjszakán át állni hagyjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ama-40 radékhoz vizet adunk, megsavanyítjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot mossuk, szárítjuk, és bepárolva olajat kapunk, amelyet további tisztítás céljából desztillálunk. Kitermelés 37,1 g. Forráspontja 0,6 Torr nyomáson 170—173°. 45 Rf

-értéke: 0,7 (100: 30: 5 térfogatarányú etilénklorid-etilacetát-jégecet eleggyel), Rf

-értéke: 0,29 és 0,37 (benzollal), F 254/366 számú Woelm-féle kész kovasavgéllemezen. 50 cisz, transz-l-Hidroxi-2-etoxi-3-(2'-fluor-4-bifenilil)-2--butén 5,2 g (0,137 mól) lítiumalumíniumhidridhez 350 ml 55 vízmentes éterben — 60°-on hozzáadjuk 37,1 g cisz, transz-2-etoxi-3-(2'-fiuor-4-bifenilil)-2-buténsav-etilészter 80 ml vízmentes éterrel készült oldatát. A hozzáadás után a reakciókeveréket 0°-ra hagyjuk melegedni, és hozzáadunk 15 ml etilacetátot, 5,2 ml vizet, 5,2 ml 2 n 60 nátriumhidroxid-oldatot és 15,5 ml vizet, A szerves csapadékot leszivatjuk, és az éteres oldatot bepároljuk. Kitermelés 33,7 g olaj. Rf

-értéke: 0,4 és 0,56 (8 : 2 arányú benzol-etilacetát eleggyel) F 254/366 számú Wöelttuféle kész kovásávgéllerne-65 zen. 2