167680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-acetoxi-metil-CEF-3-ÉM-4-karbonsav és származékai előállítására

11 167680 12 A reakciókeveréket -45 és -40° közé hűtjük részletekben 1,1 g foszforpentakloridot adunk hozzá' és ugyanezen a hőmérsékleten 2,5 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután -50 és -45° közé hűtjük, és hozzacsepegtetünk néhány csepp N^-dimetflanilint tartalmazó, 5,7 g butanolt, miközben -45° alatt tartjuk, majd -40 és -20° között 2 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután 20 ml jeges vízbe öntjük, 15 percig keverjük, a vizes réteget elválasztjuk, és a szerves réteget kevés vízzel extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, a pH-jukat jéggel való hűtés közben ammóniumkarbonáttal beállítjuk 3,5 értékre, és a keveréket 2 óra hosszat keverjük. A kivált kristályokat szűrőre visszük, és vízzel és acetonnal mossuk. 1,23 g (86%) fehér kristályos 7-amino-3-metoximetiÍ -cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk. 17. példa 2 g 7-fenflacetamido- 3-metiltiometil- cef-3--ém 4- karbonsavat 30 ml metilénkloridban szuszpendálunk, és hozzáadunk 0,6 g trietilamint és 1,3 g N,N-dimetilanilint. Ezután jéggel való hűtés közben 15—20°-on hozzácsepegtetünk 0,6 g foszfortrikloridot, és a keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakciókeveréket -45 és -40° közé hűtjük, lassan 1,1 g foszforpentakloridot adunk hozzá, majd ugyanezen a hőmérsékleten 2,5 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket -50 és -45° közé hűtjük, a hőmérsékletet -45° alatt tartva hozzácsepegtetünk néhány cseppe N,N-dimetilanilint tartalmazó 5,5 g n-butanolt, és a keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket 20 ml jeges vízbe öntjük, 15 percig keverjük, a vizes réteget elválasztjuk, a szerves réteget kevés vízzel extraháljuk, a vizes fázisokat egyesítjük, a pH-jukat jéggel való hűtés közben ammóniumkarbonáttal beállítjuk 3,5 értékre, majd 2 óra hosszat keverjük. A kivált kristályokat szűrőre visszük, és vízzel és acetonnal mossuk. 1,26 g (87%) fehér kristályos 7-amino-3-metiltiometil -cef-3-ém4-karbonsavat kapunk. 18. példa Azonos reakciókörülmények között megismételjük az 5. példát azzal a különbséggel, hogy N-fenilacetÜcefalosporin C helyett 4,4 g N{2,4-dinitrofenil)-cefalosporin C nátriumsót használunk. így 1,68 g (85,5%)' 7-aminocefalosporánsavat kapunk. ' Hasonló módon eljárva, de az alább felsorolt vegyületekből kiindulva a megadott hozammal kapjuk a 7-aminocefalosporánsavat. Kiindulási vegyület Mennyiség Hozam VI képletű vegyület 4,7 g 88,2% VII képletű vegyület 4,9 g 89,0% VIII képletű vegyület 4,3 g 84,5% IX képletű vegyület 3,7 g 82,5% X képletű vegyület 4,1 g 87,6% 10 15 20 25 45 50 55 60 65 19. példa 2 g 7-(D-5-aminoadipinamido) -3-[(2-metfl-1,3,4-oxadiazol-5-il)-tiometil] -cef-3-ém-4-karbonsavat 15 ml metilén kloridban szuszpendálunk, hozzáadunk 2,0 g N,N-dimetilanilint és utána jéggel való hűtés közben 0,4 g foszfortrikloridot. A reakciókeveréket 1 óra hosszat 0 és 5° között reagálni hagyjuk, majd -60 -ra hűtjük, és ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadunk 1,7 g finoman porított foszforpentakloridot. Ezután a keveréket -60 és -30° között 2 óra hosszat állni hagyjuk, majd -40°-on hozzáadunk néhány csepp N-metilpiperidint tartalmazó 6 g n-butanolt, és ugyanezen a hőmérsékleten 2 óra hosszat reagani hagyjuk. Ezután a keverék hőmérsékletét lassan emelkedni hagyjuk, majd keverés közben -10°-on 5 ml jeges vizet adunk hozzá, a pH-ját hig sósavval beállítjuk 2,0 értékre, és a keveréket 30 percig keverjük. Utána 10 ml etanolt adunk hozzá, a pH-ját vizes ammónia oldattal beállítjuk 3,5 értékre, a kivált kristályokat szűrőre visszük, metanollal, majd éterrel mossuk, és így 1,1 g 172-174°-on bomló 7-amino-3 [(2-metil- l,3,4-oxadiazol-5-il)-tiometil] cef-3-ém4-karbonsavat kapunk. 20. példa 30 35 40 Azonos reakciókörülmények között megismételjük a 19. példát azzal a különbséggel, hogy 7-(D-5-aminoadipinamido) -3-[(2-metil- 1,3,4-oxadiazol-5-il) -tiometil]-cef-3-ém 4-karbonsav helyett 2 g 7-(D-5-aminoadipinamido)-3- [(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il) -tiometil]-cef-3-ém4-karbonsavat használunk, és így 1,15 g 170-173° bomláspontú 7-amino-3-[(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil]-cef-3-ém-karbonsavat kapunk. 21. példa 2 g 7-fenilacetamido- 3-brómmetü-cef-3-ém4-karbonsavat 30 ml metilénkloridban szuszpendálunk, és hozzáadunk 0,5 g trietilamint és 1,2 g N,N-dimetilanilint. Ezután jéghűtés közben 10—15°-on hozzáadunk 0,47 g foszfortrikloridot, és a keveréket ugyanazon a hőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakciókeveréket —45 és —40° közé hűtjük, és részletekben hozzáadunk 1,1 g foszforpentakloridot, majd ugyanazon a hőmérsékleten 2,5 óra hosszat reagálni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket -45 és —40° közé hűtjük, a hőmérsékletet -40° alatt tartva hozzáadunk 5,1 g n-butanolt, és a keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 2 óra hosszat reagálni hagyjuk. Utána a reakciókeveréket 2 ml jeges vízbe öntjük, 15 percig keverjük, a vizes réteget elválasztjuk, a szerves réteget kevés vízzel extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, majd jéggel való hűtés közben a pH-t vizes ammóniaoldattal beállítjuk 3,5-re, és 2 óra hosszat keverjük. A kivált kristályokat szűrőre visszük, és vízzel mossuk. 1,1 g kristályos 7-amino-3-brómmetil -cef-3-ém4-karbonsavat kapunk. A termék infravörös abszorpciós spektruma azonos a standard mintáévá. 6