167680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-acetoxi-metil-CEF-3-ÉM-4-karbonsav és származékai előállítására
3 167680 4 tü-cef-3-ém-4-karbonsav, 7-fenilacetamido-3-metoximetil-cef-3-ém4-karbonsav, 7-fenilacetamido-3-brómmetil-cef-3-ém-4-karbonsav, 7-fenoxiacetamido-3-brómmetil-cef-3 -ém-4-karbonsav, 7-fenoxiacetamido-3-metoximetil-cef-3-ém4-karbonsav, 7-formamido-3-brómmetil-cef-3-ém4-karbonsav, 7-fenilacetamido-3-metiltiometil-cef-3-ém-4-karbonsav, 7-fenoxiacetamido-3-metiltiometü-cef-3-ém4-karbonsav. Ezeket a kiindulási anyagokat rendszerint tercier aminjaik vagy alkáli- vagy alkáliföldfém-sóik alakjában használjuk. A karboxilcsoport védőcsoportjának kialakítására használt vegyületek a következők: a (III-1) átalános képletű vegyület - ebben a képletben R1 és R « azonosak vagy különbözők lehetnek, és halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, fenilcsoportot, fenoxicsoportot, fenil-(l—4 szénatomos)-alkoxicsoportot, ciklohexiloxi-csoportot vagy adott esetben halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelentenek, vagy "R1 és R 2 a foszforatommal együtt 1,3,2-dioxafoszforán-csoportot alkotnak, M1 bór-, alumínium- vagy foszforatomot és X halogénatomot jelent -; a (III-2) általános képletű vegyület - ebben a képletben R3 halogénatomot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxicsoportot vagy 1—4 szénatomos halogénalkil-csoportot jelent, R és R5 együtt oxigénatomot vagy peroxicsoportot jelentenek, M2 szénatomot vagy kénatomot jelent, és X a fenti jelentésű -; a (III-3) általános képletű vegyület - ebben a képletben R6 adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy halogénatomot jelent, R7 és R 8 1—4 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált alkoxicsoportot, fenil-(l—4 szénatomos)-alkoxicsoportot vagy halogénatomot jelentenek, M3 sziliciumatomot jelent, és X a fenti jelentésű - és a (III-4) általános képletű vegyület - ebben a képletben R9, R 1 °, R 1 ' és R 12 azonosak vagy különbözők lehetnek, és halogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, fenilcsoportot, fenil-(l—4 szénatomos) -alkilcsoportot vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkoxicsoportot jelentenek^4 foszforatomot jelent, és X a fenti jelentésű -. A találmány szerinti eljárásban használt (M-l), (III-2), (III-3) és (III-4) általános képletű vegyületek közül a foszfortriklorid, foszforoxiklorid, foszforpentaklorid és foszgén ismertek voltak mint halogénezőszerek, de védőcsoportokként nem voltak ismeretesek mindaddig, amíg fel nem ismertük, hogy kiválóan alkalmasak karbonsavak védőcsoportjaként. Érdekes továbbá, hogy a Lewis-savakként ismert bórhalogenidek és sziliciumtetraklorid védó'csoportok kialakítására is alkalmazhatók. Ha egy (III-l), (III-2), (III-3) vagy (llIA) általános képletű vegyületnek két vagy több halogénatom szubsztituense van, akkor nem világos, vajon valamennyi halogénatom résztvesz-e az (I) általános képletű karbonsav és vegyes savanhidridje létrehozásában. Például foszfortriklorid esetében, ha ebből a vegyületből 0,5-0,8 mólt használunk 1 mól (I) általános képletű vegyületre számítva, rendkívül nagy hozamot érhetünk el. Ebből a tényből arra lehet következtetni, hogy a reakció az [A] reakcióséma szerint megy végbe. A találmány szerinti eljárás végrehajtása során valamely (I) általános képletű vegyületet vagy annak sóját iners oldószerben, például metilénkloridban, 5 kloroformban, etilénkloridban, triklóretilénben, tetrahidrofuránban, dioxánban, etilénglikol-dimetiléterben, acetonban, acetonitrilben vagy etilacetátban oldunk vagy szuszpendálunk, és savmegkötőszert adunk hozzá. Savmegkötőszerként alkalmazhatók pél-10 dául trialkilaminok, N-alkilmorfolinok, N-alkilpiperidinek, piridin, pikolinok, lutidinok, kinolinok és N,N-dialküanilinok, és ezek közül különösen előnyösek a N,N-dialkilanilinok, piridin, pikolinok, trialkilaminok és lutidinok. 15 A keverékhez szobahőmérséklet és 0 C° alatti hőmérséklet között az (I) általános képletű vegyülettel egyenértékű mennyiséghez képest feleslegben hozzáadunk egy (III-l), (III-2), (III-3), ületve (III4) általános képletű vegyületet a vegyes anhidrid kialakí-20 tására. Olykor a keveréket szobahőmérséklet fölé kell melegíteni a reagáló anyagok természetétől függően. A vegyes savanhidridek így kapott oldatához egy imidohalogenidet képző reagenst adunk feleslegben, miközben a reakciókeveréket —60 és +30 C° közötti 25 hőmérsékletre hűtjük. Imidohalogenidet képző reagensként például foszforoxiklorid, foszforpentaklorid, foszfortribromid, foszforpentabromid, foszgén, tionilklorid, oxalilklorid, 3,4-dihidroxi-benzoilklorid vagy toluolszulfonilklorid használható. Ezek közül a 3" foszgén és a foszforpentaklorid különösen előnyösek. A reakció optimális körülményei a reagáló anyagok, az oldószerek és a savmegkötőszerek természete szerint változnak. Ha például metilénkloridot, N,N-dimetilanilint és foszforpentakloridot használunk, ak-35 kor a reakció -50 és -30 C° között 2-3 óra alatt teljesen lezajlik. Ezután a keletkezett imidohalogenidet 0 C" alatti hőmérsékleten valamely (IV) általános képletű hidroxilvegyülettel reagáltatjuk. Az ilyen vegyületek közül különösen előnyösek a metilalkohol, etilalkohol, propilalkohol, butilalkohol, amilalkohol, etilénklórhidrin, 0-cianoetanol, 2-etil-hexilalkohol, benzilalkohol, ciklohexanol, etilénglikol-monoetiléter és .(. etilénglikol-monometiléter. A (IV) általános képletű vegyületből 3-20 mólt használunk 1 mól (I) általános képletű kiindulási vegyületre számítva, és az iminoéter-képződés —60 és 30 C° között 1-3 óra alatt lezajlik, ha az alkoholt 5Q cseppenként adjuk a reakciókeverékhez, vagy az imidoklorid-oldatot cseppenként adjuk a (IV) általános képletű alkoholhoz. Az iminoéterképződés csaknem kvantitatív. A (IV) általános képletű hidroxilvegyület képleté-55 ben R13 adott esetben szubsztituált alkil-, fenil-, aralkil-, aliciklusos vagy aliciklusos-alkil-csoportot jelent. Az így kapott iminoéter-oldathoz keverés közben jeges vizet adva egyidejűen végbemegy az iminoéter 60 hidrolízise és a karbonsav karboxilt védő csoportjának lehasadása. Amikor a reakciókeveréket egy bázisos anyaggal, például trietilaminnal, vizes ammóniával, ammóniumkarbonáttal, alkálihidrogénkarbonáttal, alkálikarbo-65 náttal, alkáliacetáttal vagy alkálihidroxiddal közömbösítjük a kívánt termék izoelektromos pontjáig, akkor kristályok válnak ki. A kristályokat szűrőre 2
