167680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-acetoxi-metil-CEF-3-ÉM-4-karbonsav és származékai előállítására

5 167680 6 visszük, vízzel, vizes acetonnal vagy hasonlókkal mossuk, és így nyers kristályos (II) általános képletű vegyületet kapunk mintegy 90% hozammá. Ezek a nyers kristályok nagyon tiszták, és felhasználhatók további tisztítás nélkül kiindulási anyagként szintetikus cefalosporinok előállítására. 5 Mint már részletesen ismertettük, a találmány tárgya eljárás (II) általános képletű 7-aminocefalosporánsavak előállítására kémiai úton (I) általános képletű 7-acilamidocefalosporánsavakból. Az eljárás értelmében az utóbbi karboxil-csoportját egy eddig nem alkalmazott új védő csoporttal védjük, majd az imidokloridból iminoéteren keresztül közvetlenül előállítjuk a 7-amonocefalosporánsavat. A találmány szerint a (II) általános képletű szubsztituált 7-amino- . g cefalosporánsavak jó hozammá állíthatók elő egyszerű módon olcsó kiindulási anyagokból, úgyhogy az eljárás az ipar számára rendkívül előnyös. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat ~o Celxius-fokban adjuk meg. 1. példa 25 4 g finom száraz vízmentes cefáosporin-C-nátrium port 30 ml metilénkloridban szuszpendálunk, jéggel váó hűtés közben hozzáadunk 4,6 g NJSf-dimetilanilint és 3,6 g metoxi-dimetil-szililkloridot, és a keveréket szobahőmérsékleten keverjük. Egy órai 30 keverés után a sárga átlátszó oldatot -60°-ra hűtjük, hozzáadunk 4 g finoman porított foszforpentakloridot, és -60 és —40° közötti hőmérsékleten 2 óra hosszat reagani hagyjuk. Ezután ismét lehűtjük — 60°-ra, és a hőmérsékletet -40° áatt tartva egyszerre 05 hozzáadunk néhány csepp N,N-dimetilanilint tartámazó 10 ml h-butanolt. Ezután a reakciókeveréket 2 óra hosszat -40° áatt tartjuk, majd a hőmérsékletet lassan emeljük, és -10°-on hozzáadjuk 10 ml jeges víz és 10 ml metanol keverékét. A keveréket 2,0 pH-nál ^Q 30 percen át élénken keverjük, majd a pH-ját ammóniumkarbonáttá beálltjuk 3,5-re, mire lassan kristályok válnak ki. Az oldatot éjjelen át hűtőszekrényben tartjuk, majd a kristáyokat szűrőre visszük, és 60%-os metanollá és acetonná mossuk. így nyers 45 kristáyos aminocefáosporánsavat kapunk. A kristáyokat kevés vízben szuszpendáljuk, a pH-t nátriumhidrogénkarbonáttá beállítjuk 7 értékre, az oldathoz azonos térfogatú etanolt adunk, és a pH-ját jéggel váó hűtés közben 20%-os sósavvá beállítjuk 50 3,5-re. Éjjelen át hűtőszekrényben tartjuk, a kivált kristáyokat szűrőre visszük, és 60%-os metanollá és acetonná mossuk. így 2,37 g (hozam 91%) terméket kapunk. A termék infravörös abszorpciós spektruma és 55 vékonyréteg kromatogramja teljesen megegyezik a standard mintáévá. 2. példa 60 Azonos reakciókörülmények között megismételjük az 1. példában leírt eljárást, de metoxidimetil- szililklorid helyett 4,0 dimetoxi-metil-szililkloridot hasznáunk. 2,44 g (93,5%) kristáyos 7-ami- 65 nocefáosporánsavat kapunk. 3. példa 3 g 7-fenoxiacetamido-3-metil- cef-3-ém-4-karbonsavas káium, 2,9 g N,N-dimetüanilin és 25 ml metilénklorid keverékéhez jéggel váó hűtés közben hozzácsepegtetünk 0,9 g foszfortrikloridot, majd szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, és utána -60°-ra hűtjük. Részletekben 1,85 g foszforpentakloridot adunk hozzá, 2 óra hosszat -50 és -30° között keverjük, ismét lehűtjük -60° áá, és a hőmérsékletet -40° áatt tartva egyszerre hozzáadunk néhány cseppe N,N-dimetilanilint tartámazó 8,5 g n-butanolt. A reakciókeveréket -40° áatt 2 óra hosszat keverjük, majd 20 ml jeges vízbe öntjük, a pH-ját 10-re alítjuk be, 30 percig keverjük, 10 ml etanolt adunk hozzá, a pH-ját ammóniumkarbonáttá 3,5-re állítjuk be, majd éjjelen át hűtőszekrényben álni hagyjuk. A kivát kristályokat szűrőre visszük, és 60%-os metanollá és acetonná mossuk. 1,58 g (92%) 7-amino-3-metil- cef-3-ém4-karbonsavat kapunk. 4. példa A 3. példában leírt módon járunk el, de foszfortriklorid helyett 0,65 g foszgént tartámazó 7 ml metüénkloridot csepegtetünk a keverékhez. így 7-amino-3-metil -cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk 88% hozammá. 5. példa 4 g N-fenilacetilcefáosporin -C-mononátriumsó, 3,5 g dimetilanilin és 25 ml metilénklorid keverékéhez jéggel váó hűtés közben 1 óra áatt hozzáadunk 3,4 g trimetoxi-szililkloridot. A reakciókeveréket -60°-ra hűtjük, és 3 g foszforpentakloridot adunk hozzá. -60 és -30° között való 2 órá reagáltatás után ismét -60°-ra hűtjük, és a hőmérsékletet -40° áatt tartva gyorsan hozzáadunk néhány csepp N-metilpiperidint tartámazó 12 g n-butanolt, majd 2 óra hosszat álni hagyjuk. Ezután a hőmérsékletet lassan emeljük, és -10°-on élénk keverés közben hozzáadunk 10 ml jeges vizet. További 30 perc keverés után 2,0 pH-nál hozzáadunk 10 ml etanolt, és a pH-ját 10%-os vizes ammónia oldattá beállítjuk 3,5-re, majd hűtőszekrényben tartjuk éjjelen át. A kristályokat szűrőn elváasztjuk, és 60%-os metanollá, majd acetonná mossuk. így 1,77 g (90%) kristályos 7-aminocefáosporánsavat kapunk. A hidroxilaminos módszerrel meghatározva a termék tisztasága 98%. 6. példa Az 5. példa szerint járunk el, de trimetoxi-szililklorid helyett 2 g fenilfoszfordikloridot hasznáunk. 1,8 g (94%) kristáyos 7-aminocefáosporánsavat kapunk. 7. példa 2 g 7-tienü-acetamido-3-acetoxi-metil -cef-3-em-4-karbonsav-nátrium, 1,8 g N,N-dirnetilanilin és 15 ml metilénklorid keverékéhez jéggel váó hűtés közben hozzácsepegtetünk 0,6 g etildiklórfoszfitot, majd l 3