167676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-származékok előállítására
o 167676 J 4 R3 vagy R4 gyököknek legalább egyike aminocsoportot jelent, a találmány szerinti eljárást megvalósíthatjuk ammónia vagy valamely ammóniát képző anyag távollétében is. Az ammóniát képző vegyületek példáiként megnevezzük az amidokat, így a formamidot vagy valamely 5 szerves vagy szervetlen ammóniumsót, így ammóniumkloridot, ammóniumszulfátot, ammóniumacetátot vagy ammóniumformiát. A beadagolt ammónia vagy ammóniát képző anyag mennyisége 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva előnyösen 10 körülbelül 1—10 mól. A (II) és (III) általános képletű vegyületeket általában ekvimoláris mennyiségekben adagoljuk. A reakcióhőmérséklet általában körülbelül 5 C° és körülbelül 180 C° közé esik. A fenti reakciót megva- 15 lósíthatjuk oldószer jelenlétében vagy távollétében. Az oldószerek példáiként megnevezzük a vizet, alkoholokat, aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt vagy xilolt, halogénatommá vagy nitrocsoporttal szubsztituált aromás szénhidrogéneket, így klórben- 20 zolt, diklórbenzolt, triklórbenzolt vagy nitrobenzolt, étereket, így tetrahidrofuránt és ciklusos aminokat, így piridint. A találmány szerinti reakciót meggyorsíthatjuk katalitikus mennyiségű szerves sav, így ecetsav vagy 25 propionsav hozzáadásával. Azokban az esetekben, amikor R3 és/vagy R 4 aminocsoportot jelent, a reakciót meggyorsíthatjuk • valamely alkalikus anyag, például alkálialkoholátok, így nátriummetoxid vagy nátriumetoxid, alkálihid- 30 roxidok, így nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid vagy alkálikarbonátok, így nátrium- vagy káliumkarbonát, nátrium- vagy káliumhidrogénkarbonát beadagolásával. A találmány szerinti reakcióban közbenső termékként (IV) vagy (Wa) általános képletű vegyü- 35 let keletkezik, ahol a képletben R1, R 5 és n a fenti jelentésű. A találmány szerinti eljárást megvalósíthatjuk a közbenső termék elkülönítésével vagy anélkül is. A közbenső terméket'körülbelül 100 C° és körülbelül 200 C° közötti hőmérsékletre való melegítéssel40 alakíthatjuk át (I) általános képletű vegyületté. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet ismert módon választhatjuk el, például úgy, hogy az oldószert eltávolítjuk areakcióelegyből és a terméket ismert eljárással tovább tisztít- *5 juk, így például oszlopkromatográfiával, alkalmas oldószerrel végzett extrakcióval, desztillációval vagy átkristályosítással. Az (I) általános képletű vegyületet valamely szer- Q vétlen savval, így sósavval, kénsawal, salétromsavval vagy foszforsawal vagy valamely szerves savval, így oxálsawal, citromsawal, almasawal, maleinsawal, borostyánkősawal vagy esetsavval ismert módon savaddiciós sóvá alakíthatjuk. g5 Az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok savaddiciós sóit valamely alkflezőszerrel, így alkilszulfáttal, például dimetilszulfáttal vagy dietilszulfáttal, valamely alkilhalogeniddel, például metilkloriddal, metilbromiddal, etiljodiddal vagy etilbromiddal vagy gg valamely aralkilezőszerrel, például benzilbromiddal, benzilkloriddal vagy fenetilbromiddal az 1-helyzetben levő nitrogénatom kvatemer ammóniumsójává alakíthatjuk. A kvatemer ammóniumsó előállításának reakciókörülményeit a célnak megfelelően választjuk meg gg az ismert eljárások alapján. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 alkoxikarbonilcsoportot jelent, ismert hidrolízissel szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületekké és ismert amidálással karbamoilcsoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek, azok savaddiciós sói és kvatemer ammóniumsói fájdalomcsillapítószerként, lázcsillapítóként és gyulladást csökkentő szerként alkalmazhatók. A fenti vegyületeket a szokásos gyógyászati készít- menyek,. így porok, szemcsék, tabletták vagy injekciók alakjában adagolhatjuk. Bár az adagolt mennyiség a vegyület fajtájától, a betegségtől és a szimptómáktól függ, orális adagolás esetén felnőtteknek a napi adag körülbelül 0,1-10 g és parente ralis adagolás esetén felnőtteknek napi körülbelül 1-1000 mg. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. /. példa 100 ml etanolban feloldunk 2,3 g fémnátriumot és 4 C°-on hozzáadunk 17 g 7-amino- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin-ecetsavas sót. Az elegyet 30 percen keresztül keverjük, majd 6 C° alatti hőmérsékleten hozzáadunk 21 g etil-etoximetilmáonátot. Az elegyet 30 percen át keverjük és közben jeges vízzel hűtjük, majd 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékhoz vizet adunk és az elegyet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget vízzel mossuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot éterben feloldjuk és 3%-os sósavval extraháljuk. A vizes réteget éterrel mossuk, nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük, így 14 g kristályos anyagot kapunk. Etanol-éter elegyből végzett átkristályosítás után 5,35 g 3-etoxikarbonü -7,8,9,10-tetrahidro-pirimido [l,2a]-azepin -4(6H)-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 80-82 C°. Az anyalúgból további 7,50 g kristályt kapunk. Elemzési eredmények Ci2 Hi 6 N 2 03-ra számítva: számított: C 61,00%, H 6,83%, N 11,86%, talált: C 61,01%, H 6,96%, N 11,89%. Infravörös spektrum (CHá3 ): 1730,cm— 1 (észterkarbonil), 1680-1705 cm-1 (amidkarbonil). NMR-spektrum (100 MHz, CDCI3): 1,36(3H,t ,J = 7Hz) CH3 -CH 2 -1,83 (6H br.s) -CH2 ^CH 2 -CHj -CH 2 -CH 2 N I 3,0(2H) -CH2 -CH2-C=N 4,2(2H)-CH2 -CBTN 4,30(2H, q, J=7Hz) CH3 -CH 2 -O 4,48(lH,s) =N-C=G H 2. példa 12,7 g O-metilkaprolaktim, 25 g etil-etoximetilmalonát és 8 g ammóniumacetát elegyét 7,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot feloldjuk 6%-os sósavban, éterrel mossuk, nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az
