167673. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bicikloalkán-származékok előállítására

3 167673 4 5(6H)-indanon-származékok 4-helyzetére való rávitele többlépcsős, igen nagy ráfordítást igénylő reakció. Azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti eljárás segítségével egyszerű módon lehet az indanon-származékok 4-helyzetére a szteroidok totálszintéziséhez megfelelő oldalláncot rávinni. Az (I) áltáános képletű új bicikloákánszármazékokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - mely képletben n, Rt és Z, a fent megadott jelentésű — bázikus katalizátor jelenlétében egy (III) általános képletű vinilketonnal vagy egy (IV) általános képletű adott esetben ketálozott j3-halogén-ketonnal — mely képletekben X és Y a fent megadott jelentésű és W halogénatomot jelöl — alkilezünk, és kívánt esetben egy jelenlevő szabad karbonilcsoportot egy rövidszénláncú alkohollal ketálozunk. A találmány szenti eljárásoknál bázikus katalizátorokként előnyösen alkálifémalkoholátokat, szekunder vagy tercier alkoholokat, alkálifémhidrideket, alkálifémamidokat vagy kvaterner ammóniumbázisokat alkalmazunk, így bázikus katalizátorként például a nátriumhidrid, nátriumamid, nátriumizopropilát, nátrium-tercier-butilát, kálium-tercier-butilát, litiumamid, tetrametilammóniumhidroxid vagy trimetilbenzilammóniumhidroxid említhető. Ha kiindulási anyagként (III) általános képletű vinilketonokat alkalmazunk a találmány szerinti eljárásoknál, akkor célszerűen a bázikus katalizátor mennyisége 0,01-1,0 mól katalizátor pro mól vinilketon. Abban az esetben, ha a találmány szerinti eljárást (IV) általános képletű vegyületekből kiindulva végezzük, akkor a bázikus katalizátort feleslegben kell alkalmazni, hogy a reakció során felszabaduló háogénhidrogént megkösse. A vinilketonok vagy jS-halogénketonok addicióját inert oldószerben végezzük. Alkalmas oldószer például valamely poláros éter, például az 1,2-dimetoxi-etán, a 2,2'-dimetoxi- dietiléter, tetrahidrofurán, vagy dioxán, szekunder vagy tercier alkoholok, például az izopropanol, butanol-(2), vagy a tercier butanol, vagy a dipoláris aprotikus oldószerek, például a dimetilformamid, N-metil-acetamid, N-metü-pirrolidon, vagy a hexametil-foszforsavtriamid. Másrészt ezeknél a reakcióknál a fent említett oldószerek elegyeit is alkalmazhatjuk, és alkalmazhatunk viszonylag apoláros oldószereket is, például a benzolt vagy toluolt. A reakciókat -50 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten végezzük. (III) általános képletű vinilketonok alkalmazása esetén előnyösen 0-50 C°-on dolgozunk, (IV) általános képletű vegyületekből kiindulva a reakció hőmérséklete előnyösen -50 C° — +50 C°. Szakember számára is meglepő, hogy a (II) áltáános képletű vegyületek vinilketonokkal, vagy (IV) áltáános képletű vegyületekkel történő ákilezése szelektív módon végezhető, holott tudott, hogy a (II) áltáános képletű vegyületek norma módon történő ákilezése különböző ákilezett termékek keverékét eredményezi. Az olyan (I) áltáános képletű vegyületeket, melyekben Y szabad karbonilcsoportot jelent, kívánt esetben rövidszénláncú ákoholokká ketálozhatjuk, így olyan (I) áltáános képletű vegyületeket nyerünk, melyekben Y jelentése diákoximetiléncsoport. Ezeket a ketálozásokat oly módon végezzük, hogy a vegyületeket az ákoholokká savas katáizátor jelenlétében reagáltatjuk. Megfelelő ákoholok az 1-4 szénatomot tartámazó rövidszénláncú ákoholok, például 5 a metanol, az etanol, a propanol vagy a butanol. Alkalmas savas katáizátorok például az ásványi savak, például a sósav, a kénsav vagy a perklórsav, a szulfonsavak, például a metánszulfonsav, a Lewis-sa-10 vak, például a bórtrifluorid vagy a fenolok, például a p-nitro-fenol vagy a 2,4-dinitro-fenol. A ketálozás akkor ad jó eredményt, ha a reakcióelegyhez vízmegkötőszert, például vízmentes nátriumszulfátot, magnéziumszulfátot vagy káciumszulfátot is adunk. Más-15 részt igen jó vízmegkötőszerként szolgál a ketálozásnál ákámazott ortohangyasavészter, vagy az ákoholok aceton-diáküketáljá. A ketáozást előnyösen -20 C° és +80 C° közötti hőmérsékleten végezzük. 20 A táálmány szerinti eljárások során nyert (I) átáános képletű vegyületek értékes közbenső termékek, így főként a gyógyászati hatású szteroidok totálszintézisénél használják fel őket. A következő A képletsor a szteroidtotálszintézis 25 keretében egy olyan (I) átáános képletű vegyület egy lehetséges felhasznáási módját mutatja, mely vegyületben Y diákoximetiléncsoportot jelöl. Ebben a képletsorban X, Z, , Rí és n a fent 30 megadott jelentésű és V rövidszénláncú ákilcsoportot jelöl. A szintézist például a következőképpen végezhetjük; P átáános képletű vegyületeket 0,01 mól máon-35 sav hozzáadása közben melegítünk benzolban, így (V) átáános képletű vegyületeket nyerünk. Abban az esetben, ha Z, karbonilcsoportot jelöl, ezt végül litiumáumíniumhidriddel redukálhatjuk. Az (V) álta„ lános képletű vegyület meglepő módon katáitikusan aktívát hidrogénnel sztereospecifikusan hidráiható, így (VI) átáános képletű vegyületeket kapunk. Ezt a hidráást úgy végezhetjük, hogy az (V) átáános képletű vegyületeket etilacetátban oldjuk, majd nor-45 má nyomáson hidrogénnel hidrogénezzük, katáizátorként palládium-aktívszén- katáizátort hasznáunk. A (VI) átáános képletű vegyületeket etanolban oldjuk, katartikus mennyiségű sósavat adunk hozzá, 5Q

majd 30 percen át tartjuk szobahőmérsékleten, így nyerjük a (VII) átáános képletű vegyületeket. A (VII) átáános képletű vegyületeket nem szükséges izolálni, hanem a kapott reakcióelegyhez feleslegben nátriummetilátot adunk, és végül körülbelül 2 órán át 55 forrájuk visszafolyató hűtő áatt, így a (VIII) átáános képletű vegyületekhez jutunk. A (VII) és (VIII) átáános képletű vegyületek gyógyászati hatású szteroidokká történő feldolgozása ismert. gQ A következő példák a táámány szerinti eljárás bemutatására szolgának. 1. példa 65 a) 162 g 5-oxo-hexanonitrilt oldunk 1 liter toluolban, 243 g pirokatechint és 3 g p-toluolszulfon-