167671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás butirofenon-származékok előállítására
13 167671 14 3) Több vegyület kitűnő analgetikus hatássá rendelkezik és fájdalomcsillapító szerként alkalmazható. Ezt az alábbi teszt igazolja; Ecetsavas rángatódzó teszt (szubkután adagolás, egéren) Teszt-vegyület EDS0 mg/kg C-vegyület D-vegyület 10 2.példa 5,3 g 4-klór-l <2,4-difluor-fenil)-l ,1 -etiléndioxi-bután, 4,6 g 4-oxo-l-fenü-1,3,8-triazaspiro [4,5] dekán, 0,1 g vízmentes káliumkarbonát és 58 ml dimetilformarnid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2,5 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után erőteljes keverés közben 400 ml hideg vizbe öntjük, a kiváló terméket szűrjük és vizzel mossuk. A kapott 4-(4-oxo-l-fenü-1,3,8-triazaspiro [4,5] dekán-8-il) -1-(2,4-difluor-fenü)-l,l,-etiléndioxi-bután 58-62 C°-on olvad. Kitermelés. 90 %, C-vegyület = 7-[4{2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-dimetü-amino4-fluor-butirofenon-trihidroklorid; D-vegyület = 7]4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]4-etilamino-2-fluor-butirofenon. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A kiindulási anyagok előállítása. A) 340 g aluminiumklorid és 1 liter széndiszulfid elegyéhez 114 g m-difluor-benzolt adunk hűtés közben. Az elegyhez 15 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten 142,5 g 7-klór-butirilkloridnak 200 ml széndiszulfiddal képzett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet fokozatosan visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük és 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után 3 liter vízbe öntjük és dficlórmetánnal extraháljuk. Az extraktot egymás után vízzel, híg vizes nátriumhidroxid-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó viszkózus olajat vákuum-desztillációnak vetjük alá. A kapott tiszta 7-klór-2,4-difluor-butirofenon forráspontja 97-111 C / -1,0-1,5 Hgmm; nj) 6 =1,507 B) 102,3 g 7-klór-2,4-difluor-butirofenon, 58,1 g etilénglikol, 3,2 g p-toluolszulfonsav-hidrát és 500 g benzol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 30 órán át forraljuk, majd a képződő vizet azeotrop elegy alakjában ledesztilláljuk. A reakcióelegyet lehűlés után vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. A benzolos réteg betöményítésekor visszamaradó olajat vákuumdesztfllációnak vetjük alá. A kapott tiszta 44clór-l-(2,4-difluor-fenil)-l,l-etiléndioxi-bután forráspontja 1-09-120 C°/l,3-l,5 Hgmm; ,2 7 D 1,495. 1.példa 14,2 g 7-klór-2,4-difluor-butirofenon, 13,8 g4<4-ldór-fenü)4-hidroxi-piperidin, 9,0 g vízmentes káliumkarbonát, 05 g káiumjodid és 170 ml dimetilformarnid elegyét 20 órán át 90-110 Cc -on melegítjük. A reakcióelegyet lehűlés után vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktot vizzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, sósavval kezeljük majd betöményítjük. A maradékot metanollal kezeljük és metanolból átkristályosítjuk. A kapott 7 "[4-(4-klór-fenil)4-hidroxi-piperidin-l -il]-2,4-difluorbutirofenon-hidroklorid 245 C°-on olvad, (bomlás). Kitermelés: 65%. 15 20 25 3.pékJa. 2,0 g 4<4-oxo-l-fenfl-l ,3,8-triazaspiro [4,5] dekán-8-il(l<2,4-difluor-fenfl)-l ,1 -etiléndioxi-bután, 29 ml metanol, 4,7 ml 35 %-os sósav és 10 ml viz elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 30 percen át forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után vizzel hígítjuk, telített vizes nátriumkarbonát-oldattal meglugosítiuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. A kapott T(4-OXO-1-fenü-1,3,8-triazaspiro [4,5] -dekán-8-il)-2,4-difluor-butirofenon 190-204 C°-on olvad. Kitermelés: 85 %, 30 35 4.példa Az 1-3, példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő. 4-[4-hidroxi4<3-trifluörmetil-fenil)-piperidin-l-il ]-l(2,4-difluorfenil) -ls l-etiléndioxi-bután, nyers olajaitermelés: 100 %,' 7 [4-hidroxi4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidinl-il]-2,4-difluor-butirofenon, op.: 90-93 C°; a hidroklorid 235-238 C°-on olvad, kitermelés: 70-85%. 40 4-[4-(p-klór-fenfl)4-hidroxi-piperidin-l-ü]-l<2,4-difluor-fenil)-l ,1 -etiléndioxi-bután: nyers olaj, kitermelés: 100%; 4-[4 -(2-oxo-l -benzimidazolinil)-piperidin-l -fl]-l-(2,4-difluor-fenfl)-l,l-etiléndioxi-bután, nyers olaj, kitermelés: 100%; 7- [4-(2-oxo-l -benzimidazolinü)-piperidin-l-fll- 2,4-difluor-butirofenon; a hidroklorid 160-165 C -on olvad,kitermelés: 65-75 %; 4-(4-fenil-piperazin-l-il(-l<2,4-difluor-fenil)-l,l-etiléndbxi-bután, nyers olaj, kitermelés: 100 %; 7-(4-fenfl-piperazin-l -il) -2,4-difluor-butirofenon-dihidrokbrid, op: 219-225 C8 (bomlás), Kitermelés: 65-75%; 4-[4-/2-metoxi-fenil/-piperazin-l -ifl-1 -(2,4-difluor-fenil)-l ,1 -etilédioxi-bután, nyers olaj, kitermelés: 100%; 7- [4<2-metoxi-fenil)-piperazin-l-Ü] -2,4-difluor-butirofenon-dihidroklorid op: 206-208 C°, kitermelés: 60-70%; 4<l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il)-l-(2,4-difluorfenil)-l,l-etiléndioxi-bután, nyers olaj, kitermelés: 100%; 7-/1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2 -il/2,4-difluor-butíröfenon-hidroklorid, op: 205-208 C°, kitermelés: 55-70 %; 4-[4<4-klór-3-trifluormetü-fenil)4-hidroxi-piperidin-l-il]-l<2,4-difluor-fenü)-l ,1 -etiléndioxi-bután, nyers olaj, kitermelés: 100 %; 45 50 55 60 65 7
