167671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás butirofenon-származékok előállítására
5 167671 láltuk továbbá, hogy az (P) általános képletű butirofenon-származékok sokfajta értékes farmakológiai és biológiai hatással rendelkeznek és pszichotrop, trankvüláns, analgetikus, antispazmodikus, autonomotrop, gyulladásgátló és/vagy gombaellenes szerként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületeknek a találmányunk szerinti eljárással történő előállítását az A-reakciósémán vázoljuk fel. A képletekben X és X' jelentése halogénatom, Ar, Z, W és Y jelentése a korábbiakban megadott. A találmányunk szerinti eljárást az jellemzi, hogy ai) valamely (IILA) általános képletű vegyületet (mely képletben X jelentése halogénatom) valamely H-Z általános képletű szekunder aminnal reagáltatunk (mely képletben Z jelentése a korábbiakban megadott), majd a kapott (IIA) általános képletű vegyületet (ahol Z jelentése az előzőekben megadott) valamely H-W általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben W jelentése a fent megadott); vagy a2 ) valamely (IIA) átáános képletű vegyületet (mely képletben Z jelentése a korábbiakban megadott) valamely H-W általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben W jelentése valamely, a korábbiak szerinti aminból egy hidrogénatom eltávolításával képezett maradék gyök); vagy b) valamely (IIIA) általános képletű vegyületet (ahol X jelentése a fent megadott) ketálozunk, a kapott (HIB) általános képletű vegyületet (mely képletben X jelentése a fent megadott és Y jelentése etüéndioxi- vagy etilénditio-csoport) valamely H-Z általános képletű szekunder aminnal reagáltatjuk (ahol Z jelentése a fent megadott), a kapott (IIB) általános képletű vegyületet (mely képletben Z és Y jelentése a fent megadott) hidrolizáljuk, majd a kapott (HA) általános képletű vegyületet (ahol Z jelentése a fent megadott) valamely H-W áltáános képletű aminnal reagáltatjuk (mely képletben W jelentése a fent megadott), majd kívánt esetben egy kapott, W helyén -NR 11 R1 általános képletű csoportban (ahol R 12 jelentése a korábbiakban megadott) R11 helyén levő 7-9 szénatomos, adott esetben 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi- vagy hidroxil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilákil-csoportot hidrogénezéssel eltávolítunk és a kívánt esetben egy kapott (I) átáános képletű vegyületet savaddiciós sóvá alakítunk. A ai) változat első lépése szerint a (HA) általános képletű vegyületet oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IIIA) általános képletű vegyületet valamely H—Z általános képletű szekunder aminnal reagáltatunk (mely képletben Z jelentése a korábbiakban megadott) iners oldószerben. A (IIIA) általános képletű vegyületeket a (XIII) képletű m-difluor-benzol és valamely (XIV) általános képletű 7-háogén-butirilhalogenid reakciójával állíthatjuk elő. A (IIIA) és H-Z általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. E célra pl. szervetlen bázisokat (pl. káliumkarbonátot, nátriumkarbonátot, nátriumhidrogénkarbonátot) vagy tercier aminokat (pl. piridint, trietilamint, dimetilanilint) alkalmazhatunk. Iners oldószerként pl. amidokat (pl. dimetilformamidot, dimetilacetamidot, formamidot), aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt és xilolt), alkanolokat (pl. etanolt, propanolt vagy butanolt) vagy alkanonokat (pl. acetont, 2-butanont és 4-metil-2- pentanont) alkalmazhatunk. A reakciót a hőmérséklet eme ilése általában meggyorsítja. A reakció meggyorsításához továbbá kis mennyiségű katalitikus anyag (pl. káliumjodid) jelenléte kedvező lehet. A reakció áháá-5 ban 1—48 óra alatt játszódik le, az előnyös reakcióidő 20 óra. A b) eljárás-változat szerint a (TLA) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (IIIA) általános képletű vegyületből 10 ketált képezünk, a kapott (HIB) általános képletű ketált a megfelelő szekunder aminnal reagáltatjuk, majd a kapott (IIB) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk. A (HIB) általános képletű ketál és a szekunder 15 amin reakcióját a (IIIA) általános képletű vegyület és a szekunder amin reakciójánál alkalmazottakhoz hasonló körülmények között végezhetjük el, az előbbi reakciót azonban általában enyhébb körülmények között végezzük el, mint az utóbbit. így pl. a reakciót 20 25-100 C -on 3 óra alatt hajthatjuk végre. A (IIIA) általános képletű vegyületek ketalizálását, majd a ketálcsoport hidrolitikus lehasítását önmagukban ismert eljárásokkal hajthatjuk végre. így pl. a ketál-képzést oly módon végezhetjük el, hogy a (IIIA) 25 általános képletű vegyületet valamely ketálképző ágenssel (pl. etilénglikollal vagy etilénditioglikoflal) reagáltatjuk, dehidratáló katalizátor (pl. p-toluolszulfonsav vagy tömény kénsav) jelenlétében, magasabb hőmérsékleten, általában iners oldószerben ml. 30 benzol, toluol, xilol). A hidrolízis elvégzése céljából a (IIB) általános képletű alkilezett vegyületet savas ^ágenssel, pl. ásványi savval (pl. sósavval, kénsavvá, foszforsawá) vagy szerves savvá (pl. oxásawá, borkősawá) vagy savas ioncserélő gyantává kezeljük 35 vízben vagy ákanolban (pl. metanolban, etanolban, propanolban), átáában enyhe körülmények között (pl. szobahőmérsékleten). Az üy módon előállított (IIA) átáános képletű difluorbutirofenon- származékokat önmagukban is-40 mert módszerekkel könnyen szerves vagy szervetlen savakká képezett addíciós sóikká alakíthatjuk. A (IIA) átáános difiuorbutirofenon-származékok példáiként az áábbi vegyületeket említjük meg; Y-(4-fenil-piperidin-l-ü)-2,4-difluor-butirofenon; 45 7-(4-hidroxi4-fenil-piperidin-l-il) -2,4-difluor-butirofenon; 7-[4-(4-klór-fenil) 4-hidroxi-piperidin-l-il] -2,4-difluor-butirofenon ; 7-[4-hidroxi-4- (3-trifluormetil-fenil) -piperidin-1-il] -50 2,4-difluor-butirofenon; >[4-hidroxi-4-(4-metil-fenil) -piperidin-1-il] -2,4-difluor-butirofenon; 7-[4-hidroxi-(4-metoxi-fenil) -piperidin-1-ü] -2,4-difluor-butirofenon; 55 7-[4-(4-klór-3-trifiuormetü-fenil ] -4-hidroxi-piperidin-1-ü] -2,4-difluor-butirofenon; 7-(4-benzil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -2,4-difluor-butirofenon; 7[4-(4-klór-benzil) 4-hidroxi-piperidin-l-il] -2,4-diflu-60 or-butirofenon; 7-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinil) -piperidin-1-il] -2,4-difluor-butirofenon; 7-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinil) -1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1-il] -2,4-difluor-butirofenon; 65 7.(4-0x0-l-fenil-l,3,8-triazaspiro [4,5] dekán-8-ü) -2,4-difluorbutirofenon; 3
