167671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás butirofenon-származékok előállítására
7 167671 8 7-(4-fenil-piperazin-l-il)-2,4-difluor-butirofenon; 7-[4-(2-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2,4-difluor-butirofenon; 7-(l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l-il) -2,4-difluor-bu« tirofenon; 7-[4-(2-metil-fenil) -piperazin-l-il] -2,4-difiuor-butirofenon; 7-[4-(4-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -2,4-difluor-butirofenon, stb. Az ai) változat, valamint a2) és b) változat utolsó lépése szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IIA) általános képletű difluorbutirofenon-származékot vagy savaddiciós sóját valamely H—W általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben W jelentése a fent megadott). A reakciót általában oly módon hajthatjuk végre, hogy a (IIA) általános képletű difluorbutirofenonszármazékot vagy savaddiciós sóját legalább ekvimoláris mennyiségű H-W általános képletű aminnal reagáltatjuk iners oldószer jelenlétében vagy anélkül, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben. A reakció során (IA) és/vagy (IB) általános képletű butirofenon-származékokat kapunk. A reakció-körülmények megfelelő változtatásával túlnyomórészt csak az (IA) vagy (IB) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő. A reakció szelektivitását az oldószer és/vagy amin tulajdonságaival, oldószer hozzáadásával, az amin koncentrációjával, a reakcióhőmérséklettel és a fenti reakciókörülmények megfelelő kombinálásával biztosíthatjuk. így pl. kevéssé poláros oldószerek (pl. benzol, toluol, xilol, dioxán vagy széntetraklorid) alkalmazása az (IA) általános képletű butirofenon-származékok képződésének kedvez. Poláros oldószerek (pl. víz, formamid, dimetüformamid, dimetilszulfoxid, metanol vagy etanol) felhasználása az (IB) általános képletű butirofenon-származékok keletkezését segíti elő. Amennyiben a reakciót oldószer nélkül végezzük el, a kapott termék szerkezetét (a helyettesítők helyzetének specifikussága tekintetében) főként az alkalmazott amin szabja meg. A fenti intézkedésekkel elérhetjük, hogy főtermékként az (IA) vagy (IB) általános képletű vegyület képződjék, sőt gyakran egyetlen terméket kapunk. Az (IA) és/vagy (IB) általános képletű vegyületeket az előállításuknál kapott reakcióelegyből önmagukban ismert módszerekkel könnyen izolálhatjuk. Amennyiben az (IA) és (IB) általános képletű butirofenon-származékok keveréke képződik, a komponenseket szokásos módon (pl. átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiás úton) szétválaszthatjuk. Amennyiben (IV) általános képletű butirofenon-származékokat kapunk (mely képletben Ar" jelentése (XV) vagy (XVI) általános képletű csoport, ahol R1' és R ir jelentése a korábbiakban megadott, azonban legalább az egyik adott.esetben hidroxil-, 1—5 szénatomos alkil-, 1—5 szénatomos alkoxi- vagy halogénatommá helyettesített benzilcsoportot képvisel és Z jelentése a korábbiakban megadott; e vegyületek a (IVA) és (IVB) általános képleteknek felérnek meg, ahol R11, R 12 és Z jelentése az előzőekben megadott), e vegyületeket önmagában ismert hidrogénezéssel a megfelelő (V) általános képletű debenzilezett vegyületekké alakíthatjuk (mely képletben Ar'" jelentése (XVII) vagy (XVIII) általános képletű csoport, ahol R13 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, hidroxil-csoporttal helyettesített 1-8 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített 1-8 szénatomos alkil-, di(l-4 szénatomos)-alkil-amino-(l-8 szénatomos)-alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport és Z jelentése az előzőekben megadott). 5 Az (V) általános képletű vegyületek két csoportra oszthatók, éspedig az (VA) és (VBláltalánosképletű vegyületekre (mely képletekben R3 és Z jelentése az előzőekben megadott). A hidrogénezést katalizátor, pl. valamely fém 10 (mint pl. palládium, platina, ródium vagy nikkel) vagy oxidja vagy hidroxidja jelenlétében, iners oldószerben (pl. vízben, metanolban, etanolban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban vagy xilolban) hajthatjuk végre. A katalizátort előnyösen 15 hordozóra felvitt alakban alkalmazhatjuk. Előnyös katalizátornak bizonyult a palládium/szén katalizátor. Oldószerként előnyösen atkanolokat (pl. metanolt, etanolt vagy propanolt) alkalmazhatunk. A hidrogénezést szobahőmérsékleten és 1—5 atm. nyomáson 20 hajthatjuk végre, azonban magasabb hőmérsékleten és nagyobb nyomáson is dolgozhatunk. A (TV) általános képletű butirofenon-származékot előnyösen savaddiciós sója alakjában hidrogénezhetjük; szabad bázis felhasználása esetén a reakcióelegyhez előnyösen sa-25 vat adhatunk. Az (V) általános képletű butirofenon- származékokat a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálhatjuk. A szabad bázis alakjában levő (I) vagy (V) általá-30 nos képletű butirofenon-származékokat szokásos módszerekkel savaddiciós sóikká alakíthatjuk. A gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sók pl. hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok, szulfamátok, citrátok, oxalátok, laktátok, maleátok, maiatok, 35 szuiccinátok, tartarátok, cinnamátok, acetátok, benzoátok, glükonátok, aszkorbinátok stb. lehetnek. Az (I) áltáános képletű butirofenon-származékok előnyös képviselői az alábbi származékok: 7-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il) 4-amino-2-40 fluor-butirofenon; 7-[4-(4-klór-fenil) -4-hidroxi-piperidin-l-il] 4-amino-2-fluorbutirofenon; 7- [4-hidroxi-4- (3-trifluormetilfenil)-piperidin-l-il] -4-amino-2-fluor-butirofenon; 45 7-[4-hidroxi-4-(4-metil-fenil) -piperidin-1-il] 4-amino-2-fluor-butirofenon; 7-[4-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] 4-amino-2-fluorbutirofenon; 7-[4-(4-klór-3-trifluormetil-fenil) -4-hid-50 roxi-piperidin-1-il] -4-amino-2-fluor-butirofenon; 7-(4-benzil-4-hidroxi-piperidin-1 -il) 4-amino-2-fluor-butirofenon; 7[4-(4-klór-benzil) 4-hidroxi-piperidin-l-il] 4-amino-2-fluor-butirofenon; 55 7-[4-(2-oxo-l-benzimidazolinil) -piperidin-1-il] 4-amino-2-fluor-butirofenon; 7-(4-oxo-l-fenil-l,3,8-triazaspiro [4,5]dekán-8-il) 4-amino-2-fluor-butirofenon; 7-(4-oxo-l-fenil- 1,3,8-triazaspiro [4,5]-dekán-8-ü) -2-60 amino4-fluor-butirofenon; 7-(4-fenil-piperazin- 1-il) 4-amino-2-fluor-butirofenon; 7-[4-(2-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] 4-amino-2-fluorbutirofenon; 7-(l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il) 4-amino-2-fluor-65 -butirofenon; 7-[4-hidroxi-4- (3-trifluormetil-fenil)- piperidin- 1-il] -2 -fluor-4-metil-butirofenon;
