167671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás butirofenon-származékok előállítására
3 167671 4 1—5 szénatomos alkil-, 1—5 szénatomos alkoxivagy hidroxil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesítve lehet). Ä jelen találmány szerint( (II) általános képletű vegyületekből (IA) és (IB) általános képletű vegyületeket állítunk elő. Amennyiben W jelentése amino- 5 vagy monoalkU-amino-csoport, az (IÁ) általános képletű vegyület ismert. A többi (IA) általános képletű vegyület és valamennyi (IB) általános képletű vegyület új, melyek a leírásba beiktatott teszt-jelentés szerint kedvező gyógyászati hatássá rendelkeznek. 10 A fenti reakciók nukleofil aromás szubsztitúciónak tekinthetők. .-' A legtöbb ismert nukleofil aromás szubsztitúció során egy vagy két' elektronvonzó csoportot (pl. nitro-csoportot) tartalmazó monohalogenidek lépnek 15 reakcióba. Néhány ismert esetben az elektronvonzó csoport valamely karbonü-tartalmú csoport, a reakció azonban ez esetben is monohalogenidekkel kapcsolatos. Polifluoridokra nézve a B-reakciósémán feltünte- 20 tett eljárás ismert. A találmányunk szerinti, difluoridokat alkalmazó reakciót az irodalom nem ismertetett. Ugyancsak rendkívül ritka a nukleofil aromás szubsztitúció alkalmazása a találmányunk szerinti, 25 viszonylag nagy molekulasúlyú és komplex szerkezetű kiindulási anyagok körében. A védeni kívánt eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott o,p-difluor-ketonok két aktív helyzetet tartalmaznak. A szakember rendelkezésére álló isme- 30 retek alapján o- és p-fluor-vegyületek adott esetben o,p-difluor-vegyületet tartalmazó keverékének képződése volt várható. Ezzel szemben eljárásunk segítségével — várakozással ellentétben — az egyik mono- helyettesített izomer szelektív módon nyerhető. Ez min- 35 denképpen meglepő és előre nem látható felismerésnek minősíthető. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek közül ismertek azok az (IA) általános képletű származékok, ahol W jelentése amino- vagy 40 monoalkilamino-csoport. A technika állása szerint ezeket a vegyületeket a C-reakcióséma szerint állították elő. A kiindulási anyagként felhasznált indol-propionsav-származék nehezen hozzáférhető és pl. p-fluor-toluolból nagyon sok lépéses szintézissel igen 45 gyenge kitermeléssel állítható elő. A jelen bejelentés szerinti eljárás segítségével a kívánt vegyületeket könnyen beszerezhető és egyszerűen előállítható kiindulási anyagokból az ismert módszernél kevesebb lépéssel készíthetjük el. 50 A fentiekből következik, hogy a találmányunk szerinti eljárás ' a) egyrészről új és gyógyászatilag kedvező hatású butirofenon-származékok előállítására alkalmazható, és 55 b) másrészről ismert butirofenon-származékokat az eddig ismert módszereknél egyszerűbb módon, kevesebb reakció-lépéssel, könnyebben beszerezhető kiindulási anyagokból tesz hozzáférhetővé. A W csoport helyén levő amin-maradék Z-vel 80 azonos lehet vagy jelentése morfolino-, pirrolidinovagy piperidino-csoport vagy -NR!1 R l5 átlalános képletű csoport, ahol R11 és R 12 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alku-, hidroxil-csoporttal helyettesített 1-8 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos 85 alkoxi-csoporttal helyettesített 1-8 szénatomos alkil-, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-(l-8 szénatomos)-alkil, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy adott esetben 1—5 szénatomos alkoxi-, 1—5 szénatomos alkil-, hidroxil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített 7—9 szénatomos fenilalkil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek két csoportra oszthatók, éspedig (IA) és (IB) általános képletű vegyületekre (mely képletekben Z és W jelentése a fentiekben megadott). Az (I) általános képletű vegyületek közül újak az (I') általános képletű vegyületek (mely képletben Ar' jelentése (VI') vagy (VII) általános képletű csoport (mely képletekben W jelentése valamely aminból egy hidrogénatom eltávolításával képezett maradék-gyök és Z jelentése a fenf megadott) és savaddiciós sóik. W jelentése a W értelmezésénél megadott aminmaradék csoport, kivéve az amino- és N-monoalkilamino-csoportokat. Az (I') általános képletű butirofenon-származékok két csoportra oszthatók, éspedig (I'A) és (IB) általános képletű vegyületekre (mely képletekben Z, W és W jelentése a fent megadott). A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű difluorbutirofenon-származékok (mely képletben R jelentése oxigénatom, etiléndioxi- vagy etilénditio-csoport és Z jelentése a fent megadott) új vegyületek. A (II) általános képletű difluorbutirofenon-származékok két csoportra oszthatók, éspedig (IIA) és (ÜB) általános képletű vegyületekre (mely képletben Y jelentése etiléndioxi- vagy etilénditio-csoport és Z jelentése a fent megadott). A leírásban szereplő alkil-csoport pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- és szekunder butil-csoport lehet. Az 1—4 szénatomos alkoxi-csoport pl. metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, és tercier butoxi-csoport lehet. A 3—7 szénatomos cikloalkilcsoportok példáiként a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptil-csoportot említjük meg. A hidroxil-csoporttal helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport pl. 2-hidroxietil-, 3-hidroxi-npropil-, 2-hidroxi-n-propil-, 2-hidroxi-l-metil-etil-, 1-Wdroxi-metil-n-propÜ-, 2-hidroxi-l,l-dimetil-etil-, és 5-hidroxi-n-pentil-csoport lehet. Az 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített 1—8 szénatomos alkucsoportok példáiként a 2-metoxietil-, 2-etoxietil-, 2-metoxi-l-metil-etil- és 3-metoxi-n-propÜ-csoportot említjük meg. A dialkilamino-(l—8 szénatomos)-alkil -csoport pl. 2-dimetil-aminoetil-, 3-dimetilamino-npropil-, 2-dietilaminoetil és 4-dietilamino-l-metil-nbutfl-csoport lehet. A halogénatom kifejezés a fluor-klór-, bróm és jódatomot foglalja magában. Az aralkil-csoport pl. adott esetben helyettesített benzil-, felületű-, benzhidril- és naftilmetil-csoport lehet (pl. benzil-, p-metoxi-benzil-, p-metil-benzil-, o,p-dimetilbenzil-, p-fluor-benzil-, p-klór-benzil-, a-etil-benzil-, feniletil-, 3,4-dihidroxi-feniletil-, benzhidril-, 1 -naftalin-metil-csoport stb.). Az (I) általános képletű vegyületek néhány képviselője ismert. A W helyén amino- vagy N-monoalkilamino-csoportot tartalmazó (IA) általános képletű vegyületek a 753.472 és 763.838 sz. belga szabadalmi leírásokban kerültek ismertetésre. Kiterjedt kutatómunka eredményeként azt találtuk, hogy az (I) általános képletű butirofenon-származékok előnyösen állíthatók elő a (IIA) általános képletű difluorbutirofenon-származékokból. Azt ta-2
