167666. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bisz(kinazolinil-piperidil)- alkánok előállítására

167666 A találmány szerinti eljárással előállított /i/ általános képletü vegyületekkel rokon szerkezetű 4-amino-kinazolinok és . 4-amino-6, 7,8-trialkoxi-kinazolinok előállítását a 2 009 472, illetve 2 059 164 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat ismerteti. E vegyületek elsősorban vérnyomáscsökkentő és koszoruér-tágitó hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított /!/ általános képletü vegyületek elsősorban elhízás-ellenes és antidiabetikus hatást fejtenek ki, igy a gyógyászatban az elhizás és a diabetes kezelésére alkalmazhatók. E hatóanyagokat körülbelül 30-1000 mg-os napi dózisban adhatjuk be, előnyösen napi 2-4, egyenként 8,5-500 mg-os részletben, vagy nyújtott hatású készítmények formájában. A hatóanyagokat orálisan adagoljuk. Az /i/ általános képletü vegyületeket a szokásos, gyógyászatilag elfogadható higitóvagy hordozóanyagokkal elegyítve' gyógyászati késziteményekké, például tablettákká vagy kemény kapszulákká alakithatjuk. Az /l/ általános képletü vegyületeket a gyógyászatban szabad bázisok vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik formájában egyaránt felhasználhatjuk. A sók aktivitása nagyságrendileg azonos a megfelelő bázisok aktivizálásával. A sóképzéshez például metánszulfonsavat, salétromsavat, maleinsavat, fumársavat vagy sósavat használhatunk fel. A gyógyászati készítmények előállításához az /i/ általános képletü vegyületek hidrátjait is felhasználhatjuk. Az /i/ általános képletü vegyületek különösen előnyös képviselői a szimmetrikus származékok. Rendkívül előnyös hatással rendelkezik az l,3-bisz-^4~£l-/7-nitro-kinazolinil-4/-pipe~ ridiijj-propán. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa. l,3-Biszf4-[l-/6,7-dimetil-kinazolinll-4/-piper id1U(-pr opán 5,0 g 4-klór-6,7-dimetil-kinazolin, 2,73 g l,3-bisz-/piperidil-V-propán, 25 ml izopropanol és 3,0 g nátriumkarbonát elegyét J órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet szűrjük, és a szürletet vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A maradékot vízmentes dietiléterrel kezeljük, majd a kapott bázist sósavval telitett kloroform-etanol-elegyben oldjuk, és az oldathoz dietilétert adunk. 270 C°nál magasabb hőmérsékleten olvadó 1,3-bisz £4-^1-/6, 7-dimetil~kinazolinil-4/-piperidil|J-propán-dihidrokloridot kapunk. Hozam: 95 %, A megfelelő dimetánszulfonát-só 170 C -on olvad. A megfelelő tetrahidroklorid-só 1Ő5 C -on olvad bomlás közben. 2. példa l,3-Bisz(4-Q.-/6,7-dimetoxi-kinazolinil-4/-piperidijf-propán 5,0 g 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolin, 2,31 g l,3~bisz-/piperidil-V-propán, 50,0 ml Izopropanol és 2,5 g nátrium karbonát elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 100 ml vízmentes dietiléterrel eldörzsöljük, a kapott szilárd anyagot leszűrjük, dietiléterrel mossuk, és 95:5 arányú etanol-viz-elegyből átkristályositjuk, l,3-BiszÍ4-£l-/6,7-dimetoxi—kinazolinil-4/-piperid ijjf -propánt kapunk, amely l40 C°-on olvad, majd megszilárdul, végül 149-151 C°-on olvad. A kapott bázist 30 ml kloroform és 30 ml etanol elegyében oldjuk, és az oldatot sósavval telitett etanollal erősen megsavanyitjuk. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, és etanollal kétszer mossuk. A termék dihidrokloridját kapjuk, amely 240 C°-onolyad bomlás közben. Hozam: 85 Í°* 3. példa l,3-Bisz{4-[l-/6,7-etiléndioxi-kinazoli~ nil-4/-piper id i 3ty -propán a/ lépés: 3r^-Etiléndioxi-benzoesav-metiljészter 4,20 g 3,4-dihidro-benzoesav-metilészter 10 ml metanollal készített oldatához 7,0 g k ,nátr iummetoxidot, majd 15,0 g 1,2-dibrómetánt 3 adunk. A kapott elegyet 24 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 50 ml kloroformban oldjuk, az oldatot szűrjük, és a szürletet 100 ml szilikagélen kromatografáljuk. 10 Eluálószerként kloroformot használunk. 43-45 C°-on olvadó 3,4-etiléndioxi-benzoesav-metilésztert kapunk. Hozam: 82 $. b/ lépés: 3,4-Etiléndioxi-6-nitro-benzoe-sav-metilészter 5,0 g 3,^-etiléndioxi-benzoesav-metilészter 5,0 ml jégecettel készített oldatában 15 5O-6O C -on, 50 ml 70 í-os salétromsavat csepegtetünk. Az adagolás után a reakcióelegyet 1 órán át 55 C -on tartjuk, majd lehűtjük, és 50 ml jeges vizbe öntjük. A kivált csapadekot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 115-118 C°-on olvadó 3,4-etiléndioxi-6-nitro-benzoesav-2Q -metilésztert kapunk. Hozam: 97 %. 0/ lépés: 3,^--Etiléndioxi-6-amino-benzoesav-metilészter 6,0 g 3,4-etiléndioxi-6-nitro-benzoesavmetilészter, 150 mg 5 %-os palládium/csontszénkatalizátor és 20 ml jégecet elegyét 2,10--2,80 kg/cm2

kezdeti nyomáson külső melegítés 25 nélkül hidrogénezzük. 4 óra elteltével a reakcióelegyet szűrjük, a szürletet 80 ml jeges vizzel higitjuk, fél órán át keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük, vizzel mossuk, és szárítjuk. 73-77 C°-on olvadó 3,4-etiléndioxi-6—amino-benzoesa"v-metilésztert kapunk. 30 Hozam: 73 d/ lépés: 6,7-Etiléndioxi-kinazolin-4/3H/-2,0 g S^-etiléndioxi-ő-amino-benzoesavmetilészter és 6 ml 99 í-os formamid elegyét 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 5 ml vizzel higitjuk, a 35 kivált csapadékot leszűrjük, vizzel mossuk, és száritjuk.> 275 C°-on olvadó 6,7-etiléndioxi-kinazolin-4/3H/-ont kapunk. Hozam: 77 io. e/ lépés: 4-klór-6,7-etiléndioxi-kinazolin 25,3 g 6,7_etiléndioxi-kinazolin-4/3H/-on és 50 ml foszforoxiklorid elegyét 10 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet 40 lehűtjük, és keverés közben 1 liter jégre öntjük. Az elegyhez tömény ammónia-oldatot adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot 300 ml szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk. Az eluátum bepárlásakor 169-174 C°-on olvadó 4-klór-4K -6,7-etiléndioxi-kinazolint kapunk. Hozam:88%. f/ lépés l,3-Blsz{4-Cl-/6.7-etiléndioxi-kinazolinil-4/-piperidiÍj] -propán A fenti vegyületet az 1, vagy 2, példában leirt eljárással állítjuk elő a megfelelő mennyiségű kiindulási anyagokból. A termék dihidrát-dihidrokloridja 238-240 C -on olvad. 50 Hozam: 85 1". 4. példa l,3-Biszj-4-D-/2-metil-6.7-etiléndioxi-kinazolinil-4/-piperidilH-propán a/ lépés : 2-/o< -Dimetilamino-etilidénamino/rr -4,5-etiléndioxi-benzoesav-metilészter bD 15,2 g N,N-dimetil-acetamid és 40 ml foszforoxiklorid elegyehez részletekben 35,o G 3,^-etiléndioxi-6-amino-benzoesav-metilésztert adunk; eközben az elegyet 40-45 C -on tartjuk. A reakcióelegyet 4 órán át 40-60 C -on tartjuk, majd jégre öntjük, tömény ammónia-oldat-60 t&X kezeljük, és kloroformmal extraháljuk, A kloroformos oldatot bepároljuk. Olajos termék alakjában 2-/cx;-dimetilamino-etilénaraino/-4,5--etiléndioxi-benzoesav-metilésztert kapunk. Hozam: 98 %. b/ lépés: 2-Metil-6,7-etiléndioxi-kinazo-65 lin-4/3H/ -on 46 g 2-/oc-dimetilamino-etilidénamino/-4,5-etiléndioxi-benzoesav-metilésztert, 12 g 2