167662. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (4-helyetesített - sztiril)-piridin-származékok előállítására
5 167662 6 boxil-csoportot tartalmazó vegyületet átészrereznek; vagy b/ valamely /XIX/ általános képletü vegyületet hidrolizálnak /mely képletben P jelentése a /XVIIl/ általános képletnél megadott és R11 jelentése valamely alkoholból vagy fenolból leszármaztatható szénhidrogén-csoport ./ ziókat is előállíthatjuk. Folyékony hordozóanyagként előnyösen etilalkoholt, glicerint, só-oldatot és vizet alkalmazhatunk, melyek a szirupkészitésben használatos izesito- és színezőanyagokat is tartalmazhatnak. Az /l/általános képletü vegyületek napi j- dózisa előnyösen o,5-3o mg/kg, különösen előnyösen 5 mg/kg. Az eljárás további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Az a/ eljárás-változat szerinti észterezést önmagukban jól ismert módszerekkel végezhetik el. Az R-, 0 helyén karboxil-csoportot tartalmazó /XVIIl/ általános képletü vegyületet savas katalizátor jelenlétében valamely alkohollal /pl, etanollal/ reagáltatják. Az átészterezést oly módom végezhetik el, hogy valamely, R10 helyén észterezett karboxil-csoportot /pl. metoxikarbonil-csoportot/ tartalmazó /XVIIl/ általános képletü vegyületet katalizátor /pl. nátriumétilát/ jelenlétében kis- szénatom számú alkohollal /pl. etanollal/ reagáltatnak, mikoris az alkoxikarbonil-csoportban levő alkil-csoport helyére az átészterező alkoholban levő alkil-csoport lép. A b/ változatnál az imino-csoportot hid— rolizálják és ily módon egy 0RU HIST = C-—^ csoportot R-.. 0-CO-csoporttá alakitanak. A találmány szerinti eljárásban a kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy ismert vegyületek előállításával analóg módon állíthatók elő, A trietilfoszfit előállítása etanol és foszfortriklorid dietilanilin jelenlétében történő reakciójával történik /Ford-Moore és Perry: Organic Synthesis, Coll, Vol. 4, 955.o./ A piridin-2-karboxaldehid és piridin-3--karboxaldehid előállítása a megfelelő pikolin- és nikotinsavészterből a savhidrazidon keresztül történik ^Niemann,Lewis és Hays: J,Am. Chem. Soc. 64, l68o /l9k2/J A piridin-4-karboxaldehid Wibaut módszerével /Bee, Trav. Chim. 64, 30, /1945// sztilbazolból állitható elő; a sztilbazol előállítása benzaldehid és 4-pikolin reakciójával történik. A fenti módszerrel a 2-aldehid 57 %-os kitermeléssel állitható elő /"Hart: J. Chem. Soc. /1952/ k<5koJ. Az /IA/, /IA'/, /IIIA/ és /IIIA'/ általános képletü vegyületek előállítása módosított Wittig reakcióval történik /Wadsworth és Emmons: J. Am, Chem. Soc. 83, 1733 /1963/, valamint Sues és Wilson: J. Org. Chem. 26^, 5243 /l96l/_7 . Az /IB/ általános képletü vegyületek előállításának irodalma: Organic Reactions 4, 362 és 8, 246, . . I A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hipoglikémás hatással rendel- . kéznek. Az előállított /i/ általános képletü vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és iners, nem-toxikus, szilárd vagy folyékony, az ilyen készítményekben használatos hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk, A készítményekhez általában az alkalmazást és adagolást ismertető nyomtatott vagy irott útmutatásokat mellékelnek, A készítményeket orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki. A hatóanyagot megfelelő hordozóanyagokkal, itallal vagy élelmiszerrel keverhetjük össze. A készítményeket pl. tabletta, nyelv alatti tabletta, porkeverék, kapszula, szuszpenzió alakjában formulázhatjuk. A készítmények előállításához bármely megfelelő hordozóanyagot felhasználhatunk /pl. magnéziumsztearát, keményítő, laktóz, glükóz, szacharóz, rizs, liszt, talkum és kréta/, A hatóanyagot tartalmazó emészthető kapszulákat /pl, zselatin-kapszulák/ vagy szirupot, oldatot vagy szuszpen-10 1, Példe 2-/4-metoxikarbonil-sztiril/-piridin előállitasa. 2o,4o g p-metil-benzoesav, 2oo ml metanol és lo ml tömény kénsav elegyét 4 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, -] 5 az oldatot lehűtjük és a metanol feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, A maradékot 5oo ml hideg vizbe öntjük és az oldatot kloroformmal háromszor extraháljuk, A kloroformos extraktokat egyesitjük, előbb telitett vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal majd vizzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és a 20 kloroformot ledesztilláljuk, A maradékot kristályosodni hagyjuk, 21,52 g /96 %/ p-metil-benzoesavmetilésztert kapunk. 21,52 g p-metil-benzoesavmetilészter, 25,7o g N-bróm-szukcinimid és 0,05 g oC -azo-2g -butironitril elegyét 4oo ml széntetrakloridban a reakció teljessé válásáig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A szűkeinimidet leszűrjük és a széntetrakloridot ledesztilláljuk, 32,8o g /98 %/ p-brómmetil-benzoesavmetilésztert kapunk. 30 22,9 g p-brómmetil-benzoesavmetilészter és 16,0 g trietilfoszfit elegyét 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A trietilfoszfit feleslegét ledesztilláljuk és a maradékot 5 C°-on 13o ml dimetilformamidhoz adjuk, mely vízmentes nátriumme„ tilátot tartalmaz /utóbbit 2,3 g nátriumból ^•3 állítjuk elő/. Ezután lo,74 g 2-piridin-karboxaldehidet adunk hozzá és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az ele.gyet 1 órán át 80 C°-on melegítjük, majd lehűtjük, 4oo ml jegesvizbe öntjük, a szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk. A terméket 4Q 80:24 arányú etanol-viz elegyből átkristályositjuk. 2,78 g /lo,8 %/ 2-/4-metoxikarbonil-sztiril/-piridint kapunk. Op,: 12o C . 45 50 2. példa 2-/4-karboxi-sztiril/-piridin előállítása. 2,oo g 2-/4-metoxikarbonil-sztiril/-piridin és loo ml 2o súly tf ?ó-os vizes nátriumhidroxid-oldat elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, jégecettel megsavanyitjuk, a szilárd anyagot leszűrjük, szárítjuk és etanolból átkristályositjuk. 1,68 g /90 %/ 2-/4-karboxi-sztiril/-piridint kapunk. Op.: 228 C . 55 J 3. Példa Az alábbi táblázatban megadott vegyületeket az 1. vagy 2, példában ismertetett eljárással analógmódon állítjuk elS, A táblázat az előállított vegyületek egéren mért hipoglio0 kémás hatását is tartalmazza. A hipoglikémás hatást oly módon határozzuk meg, hogy egereknek a teszt-vegyületet 300 mg/kg-os dózisban intraperitoneálisan karboximetilcellulózban beadjuk és a vércukorszint csökkenését megmérjük. Az eredményeket az alábbi skála segítsége gével értékeljük: 0 = .-" 5 «ó; 1 = 5-15 <; 2 = 15-25 '"«•. J =25-4oV 5 = •. 4ofo. 3
