167655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-terminálisán alfa-aminooxikarbonsavat tartalmazó, új, ACTH hatású polipeptidek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 167655 H^ Bejelentés napja: 1972. VIII. 18. (RI-480) Közzététel napja: 1975. V. 28. Megjelent: 1979. VII.30. C 07 c 103/52 ft» .* Bejelentés napja: 1972. VIII. 18. (RI-480) Közzététel napja: 1975. V. 28. Megjelent: 1979. VII.30. 4 OF TAL H <SZÁG( ÁLMÁI IVATA )S MYI L Bejelentés napja: 1972. VIII. 18. (RI-480) Közzététel napja: 1975. V. 28. Megjelent: 1979. VII.30. Feltaláló(k): dr. Kisfaludy Lajos vegyészmérnök 18%, Lőw Miklós oki. vegyész 17%, Dancsi Lajos oki. vegyész 10%, Schőn István oki. vegyész 10%, Szirtes Tamás oki. vegyész 10%, Nyéki Györgyné oki. vegyész 6%, Sz. Sárközi Mária oki. vegyész 5%, dr. Szporny László orvos 12%, dr. Hajós György gyógyszerész 12%, Budapest _____ Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt, Budapest Eljárás N-termínálisán alfa-aminooxikarbonsavat tartalmazó, új, ACTH hatású polipeptidek előállítására 1 Ismeretes, hogy az adrenokortikotróp hormon (ACTH) peptidlánca módosítható anélkül, hogy ezáltal az adrenokortikotróp hatás megszűnne. Így a molekula C-terminális végéről az aminosavláncnak több mint egy harmada lehasítható a fajlagos aktivitás csökkenése nélkül. A további aminosavak lehasítása viszont az aktivitás rohamos csökkenésére vezet. Az 1-19-es fragmens a teljes molekula aktivitásának 30%-ával, az 1-16-os fragmens pedig csak kb. 1%-ával rendelkezik. Ezzel szemben az N-terminális láncvégen már az első aminosav lehasítása is 50%-os hatáscsökkenést okoz (E. Schröder, K. Lübke: The Peptides, Academic Press, New York 1966,246-249 oldt). Ismeretes az is, hogy az N-terminális szerin helyett D-aminosavat, nem természetes aminosavat, vagy a szerin funkciós csoportjainak elhagyásával keletkező acilgyököt (béta-hidroxi-propionil-, propionil-gyököt) tartalmazó ACTH-fragmensek esetenként a természetes ACTH hatását is felülmúló aktivitást mutat. Ezek a módosított szerkezetű ACTH-fragmensek ugyanis feltehetően rezisztensek az aminopeptidáz típusú enzimekkel szemben és így a szervezetben lassabban bomlanak le, mint a természetes ACTH, ezért még akkor is erős adrenokortikotróp hatást mutatnak, ha a módosító csoport nem tudja teljesen betölteni a természetes hormon N-terminális szerin-részének szerepét. Az ilyen típusú helyettesített ACTH peptidek közül svájci kutatók munkája nyomán D-szerin származékok (153 664 és 154 812 számú magyar szabadalmi leírások), két japán kutatócsoport munkáiból szarkozin-, béta-alanin- és alfa-aminovajsav-származé-167655 10 15 20 25 30 kok (2 055 151, 2 034 698, 2 114 300, 2 124 549 és 2 112 553 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat) ismertek. A béta-hidroxi-propionil és propionil-származékokat szintén svájci kutatók írták le [1 513 943 és 1 513 944 számú francia és 154 813 számú magyar szabadalmi leírások]. Azt találtuk, hogy az enzimekkel szembeni védőhatás elérésére nagyon előnyös, ha az ACTH molekula vagy fragmenseinek N-terminális szerin-részét alfaamino-oxisavakkal helyettesítjük. Különösen nagy aktivitásúak az aminooxiacetil, az L- és D-alfa-aminooxipropionil, valamint az L- és D-alfa-aminooxi- béta-hidroxi- propionil származékok. Ez annál meglepőbb, mert bár ezek az aminooxisavak igen közeli szerkezeti rokonságot mutatnak a glicinnel, alaninnal és szerűinél, csak az alfa-szénatom és az aminocsoport közé ékelődő egyetlen oxigénatomban különböznek tőlük, fizikai és kémiai tulajdonságaik viszont már lényegesen eltérnek a megfelelő aminosavaktól. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új ACTH-hatású peptidek H-X-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-^Trp-Gly -Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Y (I) — ebben a képletben X -OGly-, -OAla-, -D-OAla-, -OSer- vagy —D—ÓSer- csoportot és Y -A-B-C-D általános képletű csoportot jelent. ahol A -Lys- vagy -Arg-csoportot,