167653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-[2-aril-2-(amidino- és imidol-amino-alkanoil-amino)-acetamido]-penám-3-karbonsav származékok előállítására
.11 1* 7653 12 Nitrogén gáz bevezetővel előállított 150 ml-es lombikban, 3,55 g (0,01 mól) DL«*- amino-2-fenilmetil- penicillinnek 70 ml száraz dimetil-formamiddal alkotott szuszpenziójához hozzáadunk 3,06 ml| (0,022 mól) trietilamint. A reakcióelegyet lehűtjük 0 \ C°-ra és részletekben hozzáfolyatunk' 1,88 g (0,011 mól) N-metil-amidino-acetil- klorid-hidrokloridot. A: szuszpenziót szobahőfokra hagyjuk melegedni, és ezen a hőfokon tartjuk 1 óra hosszáig. Az elegyet ezután leszűrjük és a tiszta szűrletet 1 liter dietil-éterbe adagoljuk, majd leszűrjük és a szilárd anyagot vákuumban szárítjuk. A nyers terméket 100 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk 2 ml trietilamin adagolása mellett. Negyvenöt perc után a tisztított terméket leszűrjük és vákuumban szárítjuk. 4. példa 6-[D- 2-fenil-2- (p-amidino-benzamido)- acetamido] -penám-3-karbonsav előállítására (I: Ar = C6Hi; A = 1,4-C6 H4";, Rí, R2 ésR 3 = H) 806 mg (2 mjnól) D<t- amino-benzil- penicfllin-trfliidrátnak 10 ml száraz dimetü-formamiddal alkotott szuszpenziójához — mely még 0,56 ml trietü-amint is tartalmaz — jeges fürdővel 0 C°-ra lehűtve, nitrogén atmoszférában - hozzácsepegtetünk 438 mg (2 mjnól) p-amidino-benzoil- klorid-hidrokloridot. Ez utóbbit ugyancsak 10 ml dimetü-formamidban oldjuk. A kapott oldatot 10 percig 0 C -on keverjük, majd ezután még 50 percig szobahőfokon. A reakcióban keletkező csapadékot leszűrjük és a tiszta szűrletet 400 ml dietil-éterhez csepegtetjük erős keverés mellett. A sárgás-barna terméket 30 ml metilén-kloridban szuszpendálva tisztítjuk 0,5 ml trietilamin hozzáadása mellett. Másfél óráig tartó keverés után, a terméket leszűrjük és szárítjuk vákuumban. A nyers termék 750 mg (75,5%-os kitermelés). 5. példa 6-[D -2-fenil-2- (2-imidazolinil-acetamido)- acetamido ]-penám- 3-karbonsav előállítása (I: Ar - C6Hr: A = -CHr; Rí = H; R2 és R 3 együtt =>-CH2 CH 2 -) Az 1. példa szerinti módszert alkalmazzuk. 1,04 g (5 mjnól) diciklchexü-karbo-diimidet, 825 mg (5 m.mól) 2-imidazolinil-ecetsav hidrokloridot; 695 mg i (5 mjnól) p-nitro-fenolt és 2;25 g (5 mjnól) D-a-amino- benzü-penicülin-trietilamin sót reagáltatunk 20 ml száraz dimetil-formamidban. A nyert tisztított termék mennyisége 1,2 g (49%-os kitermelés). Az infravörös spektrum csúcsok (mikron, KBr) 3,0 (b); 3,35; 5,6; 6,0; 6,2; 6,5; 6,85; 7,15; .7,5; 7,7 és 8,0, 8,85. A mágneses magrezonancia spektrum csúcsok (PPM, DMSO-D6 ): 1,48 (d,6H); 3,72 (6H); 3,93 (1H); 5,2-5,8 (c,3H); 7,3 (7H) és 8,9 (1H). 6. példa 6-[D- 2-fenil-2- (3- {2-imidazolinil} - propionamido-) •acetamido]-penám- 3-karbonsav előállítása 6:1: Ár • C6 H S ; A = -(CH 2 ) 2 -:R! =H;R 2 ésR 3 együtt-CHjCHa-) A 2. példában leírt módszert alkalmazzuk. 1,8 g (4 m.mól) D-a- amino-benzil-penicillin- trietflamin-sót, 10 1,97 g (10 m jnól) 3-(2-imidazolinil)- propionü-klorid--hidrokloridot' és 1,4 ml (10 mjnól) trietü-amint 25 ml dimetü-formamidban elegyítünk. -A reakciók lefolytatása után 1,55 g (77%-os kitermelés) tisztított terméket nyerünk. 15 Infravörös spektrum csúcsok (mikron, KBr): 3,0 (b); 3,4; 5,62; 6,0; 6,2; 6,6; 6,95; 7,15; 7,55; 7,75; 8,0; 8,3 és 8,8. A mágneses magrezonancia spektrum csúcsok (PPM: DMSO-D6 ): 1,5 (6H); 2,55 (b/4H); 3,75 20 (s,4H); 4,05 (s,lH); d,05 (s,lH); 5,24-5,6 (c,3H); 7,36 (5H); 7,8 (b,2H) és 8,4 (1H). 7. példa 25 6-[DL- 2-fenil-2- (N,N-pentametilén-amidino- acetamido)- acetamido] penám-3-karbonsav előállítása (I: Ar = C6Hr ; A = -CH 2 - R, és R 2 együtt = 30 -(CH2 ) 5 -:R 3 =H) 1,04 g (5 mjnól) diciklohexil-karboiimidet keverés mellett hozzáadunk 695 mg (5 m.mól) p-nitro-fenolnak és 1,03 g (5 m.mól) N-N-pentametflén-amidino-35 -ecetsav- hidrokloridnak 20 ml dimetil-formamiddal alkotott oldatához. Az elegyet ezután 2 óra hosszáig keverjük szobahőfokon, nitrogén-atmoszférában. Majd ekkor 2,25 g (5 mjnól) DL-a- amino-benzil-penicillin-trietü-amin-sót adagolunk hozzá és a keve-40 rést még 24 órán keresztül folytatjuk. A nyert elegyet leszűrjük és a szűrletet 300 ml dietil-éterbe öntjük. A kapott csapadékot leszűrjük és tisztítás céljából 300 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk 1,5 ml trietilamin adagolása mellett. 45 A tisztított terméket szűrjük és vákuumban szárítjuk. 8. példa 50 6- [D-2- fenil-2-(acetamidoil-amino- acetamido)- acetamido]- penám-3-karbonsav előállítása (H: Ar = C6Hr- A = -CH2 -; R t és R 2 = H; R4 55 =-CH 3 ) 1,58 g (3,5 mjnól) D-a-amino-benzil- penicülintrietilamin-sónak 35 ml száraz dimetil-formamiddal alkotott szuszpenzióját 0,5 ml (3,5 mjnól) trietü-60 aminnal kezeljük. Az elegyet lehűtjük 0 C°-ra jégfürdőben, állandó erélyes keverés mellett. 595 mg (3,5 mjnól) acetimidoil- amino- acetü-klorid-hidrokloridot adunk hozzá, majd az elegyet jégfürdővel hűtve 30 nercig keverjük. További 595 mg (3,5 mjnól) savklo-65 ridot, 0,5 ml (3,5 m.mól) trietflamint adunk hozzá, majd a keverést továbbfolytatjuk 0 Cu -on, 30 percig. 6 \
