167653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-[2-aril-2-(amidino- és imidol-amino-alkanoil-amino)-acetamido]-penám-3-karbonsav származékok előállítására
13 Ezután az elegyet szobahőmérsékletre Hagyjuk felmelegedni és még 30 percig keverjük. Áz elegyet leszűrjük és a tiszta szurletet 400 ml dietfl-éterbe öntjük. A nyers terméket, szűrés után, 5 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk, melyhez még 1 ml trietilamint is adunk. Szobahőfokon keverjük 5 óra hosszáig. A terméket leszűrjük és vákuumban szárítjuk. Ily módon 755 mg (48%-os kitermelés) terméket nyerünk. Infravörös spektrum csúcsok (mikron, KBr); 3,0 (b);3,31; 5,62; 6,0; 6,2;6,5:, 6,85; 72; 7,6; 8,1 és 8,85 Mágneses magrezonancia spektrum csúcsok (PPM; DMSO-De): 1,47 (d,6H); 2,18 (3H);4,0 (s,lH);4,15 (2H); 2,25-5,84 (c,3H); 7,38 (7H) és %2 (b,2H). 9. példa A 8. példában leírt módon járunk el. 1,35 mg (3 m.mól) D-a-amino-benzü-penicillin-trietilaminsót reagáltatunk 1,1 g (7 m.mól) formimidoil-amino-acetil-klorid-hidrokloriddal. 98 ml (7 m.mól) trietilamin jelenlétében, 15 ml száraz dimetil-formamidos oldatban. Dy módon 913 mg (72%-os kitermelés) terméket, a 6- [D-2-fenü-2-(fornurnidoü-arrimo-acetarrádo)acetamido]-penám-3-karbonsavat nyerünk. (II: Ar = C6H 5 -; A = -CH2 -; R, R2 és R4 = H) 167653 14 10. példa 6- [D-2-fenil-2- (propionimidoil-amino- acetamido)acetamido]-penám- 3-karbonsav előállítása (II. Ar = C6Hi"; A = -CH2 -; Rx és R 2 = H; R4 = C2 Hs-) 4,5 g (10 mjnól) D-a- amino-benzil- penicillintrietüamin-sónak és 1 g (10 mjnól) trietü-aminnak 80 ml dimetil-formamiddal alkotott keverékét lehűtjük -30 C°-ra. Ezután 1 g (5,2 mjnól) propionimidoil-amino- acetü-klorid- hidrokloridot adagolunk hozzá és az elegyet keverjük -20 és -30 C° közötti hőfokon 20 percig. Majd 1 g további savkloridot adunk hozzá és folytatjuk a keverést még 20 percig. További 1 g trietilamint és 1 g savkloridot adunk hozzá és ezt ismételjük 20 percen keresztül állandó hidegen történő keverés meuett, míg összesen 4 g savkloridot és 3 g amint nem adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 20 C°-ra melegítjük és leszűrjük. A sárga szűrletet 1 liter kloroformhoz öntjük. A nyers terméket kloroformos mosás után, vákuumban szárítjuk. Ezután 20 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk, melyhez még 1 ml trietilamint adunk. Az oldhatatlan részt leszűrjük és a szűrletet 200 ml kloroformba öntjük. A terméket leszűrjük és megismételjük a tisztítási műveletet, 1,6 g anyagot állítva így elő. Az oldószer nyomokat úgy távolítjuk el, hogy a terméket dietiléterben pontjuk, majd ezután vákuumban szárítjuk. A kapott termék 1,5 g (33%-os kitermelés). Mágneses magrezonancia spektrum csúcsok (PPM: D2 0): 1,3 (t,3H); 1,4 (d,6H); 2,65 (q,2H);4,2 (s.lH); 4,25 (s,2H); 5,45 (s,2H); 5,58 (s,lH) és 7,5 (s,5H). 11. példa A (VII) általános képletű vegyület előállításánál a 14. példában leírt módon járunk el. A megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva, olyan (VII) általá-5 | nos képletű anyagot állítunk elő, amelynek szubsztiituensei a következők lehetnek; 10 R4 Kitermelés, NMR n-C3 H 7 - 36.5 0,9 (t,3H), 1.4 (s,6H), 1.2-2.0 (q,2H), 2.2-2.6 (t,2H), 3.8 (s,lH), 4,2 (d,2H), 5,3 (s,2H), 5.4 (s,lH) 15 és7.3(s,5H). i-C3 H 7 38.0 1.0-1.6 (2xd,12H), 2.4-3.0 (2H), 3.8 (s,lH), 4.2 (d,2H), 5.35 (s,2H), 5.5(s,lH)és7.3(s,5H) 29 + mágneses magrezonancia csúcsok —PPM—D2 0— 12. példa 25; 1 6-[D-2- fenil-2- (p-klór-fenil-acetimidoil- amino-acetamido)-acetamido]-penám-3-karbonsav előállítása (II: Ar = C6H S - A = -CH2 -; R, és Ra = H; R4 = 30 p-ClC 6 H 4 CH 2 -) 13,5 g (0,03 mól) D-a-amino-benzil- penicillin-trietüamin- sónak és 3 g (0,03 mól) trietilaminnak 240 ml száraz dimetil-formamiddal alkotott elegyét lehűtg5 jük -30 C°-ra és hozzáadunk 4,2 g (0,015 mól) p-klór-fenil- acetamidoil-amino- acetfl-klorid-hidrokloridot. 45 perces -30 C°-on történő keverés után hozzáadunk az elegyhez 4,2 g-ot (0,015 mólt) a savkloridból, majd 45 perc után 3 g-ot (0,03/ mólt) a 4(4 trietil-aminból. í A részleges savklorid és trietilamin adagolásakot . addig folytatjuk, míg a teljes mennyiségű 16,8 g (0,06 mól) savkloridot és 9,09 g (0,0.9 mól) trietü-amint hozzáadjuk a penicillin-sóhoz. 45 A reakció elegyet szobahőfokra hagyjuk felmelegedni, ezután rögtön szűrjük. A szűrletet 2,5 liter kloroformba öntjük. A kapott csapadékot szűrjük, mossuk egymást követően kloroformmal és éterrel, majd vákuumban szár 50 rítjuk. Ilymódon 5,6 g anyagot kapunk. A nyers terméket 4 gtrietilamint tartalmazó 50 ml dimetil-formamidban oldjuk. A csekély mennyiségű oldhatatlan részt leszűrjük. A szűrletet 700 ml kloroformhoz adjuk. A kivált terméket leszűrjük. A termé-55 ket ezután úgy tisztítjuk, hogy 2 'g trietilamint tartalmazó 80 ml metilén-kloriddal majd végül tiszta metilén-kloriddal bensőségesen elkeverjük. A tiszta terméket vákuumban szárítjuk. Kitermelés 4,8 g 1 (28%). 60 í Mágneses magrezonancia spektrum (PPM i DMSQ — 1,4 (d,6H); 3,4-4,3 (s,6H); 5,3 (s2H); 5,8 (s,lH); 7,7-7 (s,HH) és 9,0 (s,2H). 65 13. példa A 17. példában leírt módon járunk el, és kiindulási
