167653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-[2-aril-2-(amidino- és imidol-amino-alkanoil-amino)-acetamido]-penám-3-karbonsav származékok előállítására
9 IV táblázat 167653 10 (I: Ar = C6Hi"; A = -CH2-; RÍ , R 2 és R3 = H) Organizmus Bevitel Dózis Védelmi % módja (mg/kg) X=H X=F X=alX=Br 10 15 20 Escherichia coli PO 200 10 10 0 0 51A266 Í 50 0 0 0 0 25 0 10 0 10 Escherichia coli SC 200 90 90 70 90 51A266 50 70 70 60 60 25 10 50 50 50 A találmány szerint előállított új vegyületek igen értékes antibakteriális szerek és különösen hatásosak szárnyasok, állatok, és ember esetében: a Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok által okozott fertőzésekkel szemben. Ebből a célból egyaránt alkalmazzák a tiszta anyagokat vagy ezeknek más antibiotikumokkal alkotott keverékét. Ezeket a vegyületeket önmagukban vagy gyógyászati hordozóanyagokkal kombinálva lehet a szervezetbe juttatni, a szervezetbe való beviteltől, illetve a xgyógyászati gyakorlattól függően. Bejuttathatok a szervezetbe szájon át, tabletta formájában, mely kötőanyagként keményítőt, tejcukrot, stb. tartalmaz. A hatóanyag azonban kapszulázható is, önmagában vagy kötőanyaggal keverve. A vegyületek bevihetők a szervezetbe orálisan ízesítő- és színező anyagokat tartalmazó szirup vagy szuszpenzió alakjában. Bejuttathatok azonban parenterálisan is, izomba- vagy bőr alá adott injekciók formájában. Parenterals bevitel esetén a vegyületet előnyösen steril vizes oldat alakjában lehet bejuttatni, mely esetben az alkalmazott folyadék víz vagy izotóniás só oldat, izotóniás dextróz, Ringer oldat. Nem vizes oldatban történő bejuttatásnál a vegyületet növényi eredetű olajjal (gyapottmag olajjal, földi mogyoró olajjal, gabonamag olajjal és szezám olajjal) elegyítik vagy más olyan nem vizes folyadékot alkalmaznak, amely nem zavarja a terápiás hatást és nem mérgező a felhasznált mennyiségben (ilyen pl. a glicerin, propilén-glikol, szorbitok). A vegyületek alkalmasak még olyan helyszínen készült oldat előállítására is, melyet közvetlenül a bevétel előtt készítenek. Ezekben a kompozíciókban a hígítószerként például propilén-glikolt, dietfl-karbonátot, glicerint, szorbitot, stb. alkalmazhatnak, ezenkívül a pufferáló ágensek, helyi érzéstelenítők és szervetlen sók adagolása is elősegíti a kívánt farmakológiai hatást. Az alábbiakban kiviteli példákat ismertetünk a találmányban foglaltak bemutatása céljából; az oltalmi körnek a példákra való korlátozása nélkül. 1. példa 6-[D- 2-fenil-2-(amidino- acetamido)- acetamido]-penám- 3-karbonsav előállítása 10 ml száraz dimetÜ-formamidhoz, szobahőmérsékleten és állandó nitrogén atmoszférában, 810 mg (6 m.mól) p-nitro-fenolt és 1,24 g (6 mjnól) diciklohexü-karboiimidet, valamint 830 g (6 mjnól) acetamidino-hidrokloridot adagolunk, majd az elegyet 2 óra hosszat keverjük. Ezután a sárga szuszpenzióhoz D-a-amino-benzil- penicillin-trietilaminsót (1,8 g, 4 mjnól) adunk. Az elegyet egy éjszakán át keverjük szobahőfokon. Kivált szilárd anyagot leszűrjük, majd a tiszta szűrletet 200 ml dietil-éterbe öntjük. A kivált sárga terméket szűrjük, majd szuszpendáljuk 100 ml metilén-kloridban 2 ml trietüamin adagolása mellett. Egy órás keverés után a megtisztított terméket szűrjük, majd vákuumban szárítjuk. 910 mg terméket nyerünk (52,5%-os kitermelés). Infravörös spektrum csúcsok (mikron; KBr): 3,0 (b) 3,4; 5,6; 60; 6,25; 6,6; 6,85; 7,15; 7,4; 8,1 és 8,85. A mágneses magrezonancia spektrum csúcsok (PPM; DMSO-D«): 1,48 (d,6H); 3,95 (s,2H); 4,04 (1H); 5,25-5,8 (c,3H); 7,36 (7H) és 8-9 (b,3H). 25 2. példa 6-[D- 2-fenil-2- (3-amidino-propionamido)- acetamido]-penám-3- karbonsav 30 (I: Ar = C6Hr; A = -(0^)2-^,^2 ésR3 =H) 1,35 g (3 mjnól) D-a-amino- benzil-penicülin trietilamin sójának 15 ml száraz dimetil-formamiddal alkotott szuszpenziójához, nitrogén atmoszférában, 35 hozzáfolyatunk 0,6 ml (4^5 mjnól) trietilamint és a keveréket jégfürdőben 0 C -ra hűtjük. 770 mg (4,5 m.mól) 3-amidino-propionil- hidrokloridot adagolunk az elegyhez, majd 15 percig keverjük 0 C°-on. Ezután még egy óráig keverjük 40 szobahőfokon. Az elegyet ekkor lehűtjük 0 C°-ra és 237 mg (1,5 m.mól) savklorid hidrokloridot, valamint 0,21 ml (1,5 m.mól) trietilamint adagolunk hozzá és szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszáig. 45 A kivált szilárd anyagot leszűrjük és a szűrletet keverés mellett hozzácsepegtetjük 200 ml dietil-éterhez. A nyers, száraz termék 1,2 g-ját 200 ml metilénkloridban szuszpendáljuk, 1 ml trietilamin hozzákeve-50 rése mellett. Harminc perces keverés után a tisztított terméket leszűrjük és vákuumban szárítjuk. A kitermelés 640 mg; (47,4%). Az infravörös spektrum csúcsok(mikron/KBr): 3,0 (b); 3,35; 5,6; 6,0; 6,2; 6,6; 6,85; 7,15; 7,65; 8,0; 55 8,15 és 8,85. • A mágneses magrezonancia csúcsok (PPM; DMSOD6 ): 1,5 (d, 6H); 2,55 (b,4H); 4,0 (s,lH); 5,24-5,85 (c,3H)7,4(7H)és9,0(b,3H). 60 65 3. példa 6-[DL-2- {2- tienif} -(-2-N- metil-amidino-acetamido)acetamidoj-penám- 3- karbonsav előállítása I: Ar = -tienil; A = -CHa-; Rí = CHi; Ra és R 3 = H
