167635. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-ésa 7-helyzetben szubsztituált 7-acetamido- 3-CEFEM- 4-karbonsav-származékok előállítására
167635 10 -acetamido/-3-cefem-4-karbonsav, kitermelés : 65 %. IR-spektrum: 1770, 1690, lóko, 1590, 1380, 1220 cm"1 . 3-/5-metil-l, 3 , 4-tiadiazolil-2-merkaptometil/-7-/3,5-dibr óm-1.4-dihidro-'+-oxo-l-piridil-acetatnido/-3-cef em-4-karbonsav-kálium só, kitermelés : 62 #. IK-spektrum: 1760, I69O, 1620, 1590, 1390,1360, 1220 cm"1 . 3-/5-tnetil~l,3,4-tiadiazolil-2-merkaptometil/-7-/3-bróm-5-nitro-l.! *-dihidro-4-oxo-l-piridil-acetamido/-3-cefem-4-karbonsav-nátrium só, kitermelés: 56 %. IR-spektrum: 1770, 1695, 1650, 1620, 1375, 1330, 1230 cm"1 . 3-/5-netil-l, 3,! *-tiadiazolil-2-merkaptometil/-7-/3-klór-5-nitro-1.4-dihidro-l t-oxo-l-piridil-acetamido/-3-cefem-4-karbonsav-nátrium só, kitermelés: 59 %. IR-spektrum:1765, l660, 1620, 1385, 1330, 1235 cm-1 . 3-/t etrazolil-5-nier kap tömet il/-7-/3,5-dikl ór-l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil-acetam ido/-3-cefem-4-karbonsav-káliumsó, kitermelés: h2 %. IR-spektrum: 1760, 1630,1590, 1220 cm-1. 3-/tetrazolil-5-nierkaptometil/-7-/3, 5-dibr óm-1,4-dihidro-4-oxo-1-piridil-acetamido/-3-cefem-4-karbonsav-káliumsó, kitermelés: 4l %. IR-spektrum: 1760, 163O, 1590, 1220 cm-1. 3-/l,2,3-triazolil-4-merkaptometil/-7-/3,5-di-klór-1,4-dihidro-4-oxo-1-piridil-acetamido/-3-cefem^4-karbonsav-káliumsó, kitermelés: h2%. IR-spektrum: 1760, 168O, 1630, 1590, I36O, 1220 cm-1. 3-/1 ,2, 3-triazolil-ít-markaptometil/-7-/3, 5-dibr óm-1, 4-dihidro-4-oxo-1-piridil-acetamido/-3--cefem-4-karbonsav-káliumsó, kitermelés: k2 %. IR-spektrum: 1760, 1620, 1590, 1390, 1360, 1220 cm-1. 3-/l,2,3-triazolil-4-merkaptometil/-7-/3,5-di-jód-l,4-dihidro-4-oxo-1-piridil-acetamido/-3-cefem-4-karbonsav-káliumsó, kitermelés: 3k%. IR-spektrum: 1760, 1670, 1620, 1360, 1220 cm-1. 3-/l-oxido-piridinio-2-merkaptometil/-7-/3,5--dibróm-1.4-dihidro-4-oxo-l-piridil-acetam id0/ -3-oef em-4-karbonsav-káliumsó, kitermelés :31*^. IR-spektrum: 1760, 1680, 1620, 1580, 1470, 1350, 1220 cm-1 . 3-/l-oxido-piridinio-2-merkaptometil/-7-/3,5--dijód-l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil-acetamido/-3-oefem-4-karbonsav, 2. példa 28 mg 7-aminodezacetoxicefalosporánsav-terc-butilésztert /amelyet a megfelelő savb'il és izobutilénből dioxános és kénsavas oldatban 25°E-on állítunk elő/, 59 mg 3,5-dijód-4-piridon-1-ecetsavat és 38 mg diciklohexil-karbodiimidet jéghütés közben feloldunk 2 ml abszolút metilénkloridban, majd két órán át 25 C-on keverjük. A reakcióelegyet kovasavgélen átszűrjük, majd etilacetát és metanol elegyével eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk, és a maradékot éterből kristályosítjuk. így kapjuk a 7-/3,5--dijód-1,4-dihidr0-4-oxo-1-piridil-acetamido/-cezacetoxicefalosporánsav-terc-butilésztert. Kitermelés: 81 %. A szavad sav és a káliumsó kitermelés: 94 "". IR-spektruma: 1760, 1670, 16OO, l400, 136O, 121o cm-1 . 3. példa a/ 297 mg 3-nitro-4-piridon-l-ecetsavat 328 mg 7-aminocefalosporánsav-terc-butilésztert és 312 mg diciklohexilkarbodiimidet feloldunk 3 ml dimetilszulfoxidban, én a reakcióelegyet 7 percig 25 °C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután 100 ml vizbe öntjük, igy a kiváló csapadékot leszivatjuk, a lehetőséghez képest felvesszük metilénkloridban és kovásavgélen szűrjük. Bepárlás után 7-/3-nitro-l,4-dihidro-4-oxo-1-piridil-acetam ido/-cefálonspóránsav-terc-butilésztert kapunk. Kitermelés: 78 "". IR-spektrum: 1790, 1730, 1710, 1660, 1610,1520, 1380, 1330, 1240, 1160 cm-1. A szabad sav kitermelés: 96 "<, IR-spektruma: 3300, 1770, 1710, I68O, 1660, 1590, 1560,1330, 1250, 1230 cm"1 . 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 b/ Az előbbiekben kapott tero-butilészter 200 mg-ját felvesszük 60 ml metanolban, hozzáadunk 200 mg 5 $-os csontszenes palládiumot és 15 percig 25 C-on és közönséges nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, az oldatot bepároljuk és a maradékot éterrel kristályosodásra birjuk. így kapunk 7-/3-amino-l,4--dihidro-4-oxo-l-piridil-acetamido/-cefalosporánsav-terc-butilésztert . Kitermelés: 51 %. A szabad sav /Kitermelés: 9o %/ IR-spektruma: 3350, 1780,1670, 15^0, 1390, 1240, io4o; cm . 4, példa 443 mg 3,5-diklór-4-piridon-l-ecetsav 10 ml abszolút dime tilformamidos oldatához, jéghütés közben 0,224 ml triklóracetilkloridot ad adunk, 3° perces keverés után a reakcióelegyhez hozzáadjuk 5^ mg 7-aminocefalonsporánsav és 1 g N-trimetilszililacetamid 5 ml dimetilformamidos oldatát. A kapott reakciókeveréket 30 percig keverjük jéghütés közben, majd vizbe öntjük, és a pH-t 5-re állítjuk be. A reakcióelegyet éterrel mossuk, a pH.-t 2-re állítjuk be, majd etilacetáttal extrahálunk, szárítunk, az oldatot bepároljuk és éterrel kristályosodásra birjuk és igy kapunk 7-/3,5-diklór-l,4--dihidro-4-oxo-1-piridil-acetamido/-cefalosporánsavat, /Kitermelés: 70 io/, amely azonos az lb./ példa szerint kapott termékkel, 5* példa 4^3 mg 3,5-diklór-4-piridon-l-ecetsav 5 ml abszolút dimetilformamidos oldatához 0,224 ml triklóracetilkloridot adunk. 30 perces keverés után a reakcióelegyhez adjuk 55^+ mg 7-aminocefalosporánsav és 0,84 ml trietilamin 20 ml metilénkloridős oldatát, A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük,majd vizbe öntjük ós a pH-t 6-ra állítjuk be. Metilénkloridős mosás után a további feldolgozás a szokásos, és igy kapunk 7-/3,5-diklór-l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil-acetamido/-cef alosporánsavat. /Kitermelés: 68 "«/, amely azonos az lb/ példa szerint kapott teríti ékké1. 6. Példa 2727 mg 7-aminocefalonsporánsav és 1 ml trietilamin 10 ml metilónkloridős oldatához 0 C-on, keverés közben, részletekben adunk 33<> mg 3,5-dibróm-l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil—acetazidot, A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd leszivatjuk és igy kapunk 7-/3,5--dibróm-1,4-dihidro-4-oxo-1-piridil-acetamido/-cefalosporánsavat. /Kitermelés: 64 %/, amely az lb/ példa szerint kapott termékkel. 7. példa 10 g 7-aminocefalonsporánsavat 95 ml abszolút metilénklor idban szuszpendálunk, a szuszpenziót lehűtjük -10 C-ra, keverés közben 12,9 ml trietilamin hozzáadásával oldatba visszük és még 45 percig keverjük -3° °C-on. Ezután - 20 °C alatti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk frissen készitett 3,5-diklór-4-piridon-1-ace— tilklorid—oldatot /amelyet ugy készítünk, hogy 8,12 g 3,5-diklór-4-piridon-l-ecetsav 40 ml dimetilformamidos oldatához -4o°C-on 2,68 ml tionilkloridot csepegtetünk/, még 45 percig keverjük a reakcióelegyet - 20°C-on, majd felmelegedni hagyjuk 0 °C-ra és többször extraháljuk nátriumhidrogónkarbonát vizes oldatával. Az elválasztott vizes fázisokat sósavval megsavanyitjuk, és tetrahidro-furán és etilacetát elegyével extraháljuk. A szerves fázisokat nátriumszulfát fölött száritjuk és bepároljuk. Igy kapunk 7-/3,5-diklór-l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil-acetamido/-cefalosporánsavat. /Kitermelés: 89 "£/, amely azonos az lb/ példa szerint kapott termékkel. 8. példa a/ 95 mg 4-piridon 3 ml abszolút dimetilformamidos oldatához 24 mg nátriumhidridet adunk. Jeges hűtés közben hozzáadunk 495 mg 7-brómacetamido-cefalosporánsav-terc-butilésztert. A reakcióelegyet szobahŐmér sékletre hagyjuk melegedni, majd beleöntjük 60 ml vizbe. Az oldatot éterrel mossuk, metilénkloriddal 5
