167635. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-ésa 7-helyzetben szubsztituált 7-acetamido- 3-CEFEM- 4-karbonsav-származékok előállítására
11 167635 12 extraháljuk, és az extraktumot ezután szárltjuk; éter segítségével leválasztjuk a 7-/1,^-dihidro-i t-oxo-l-piridl-acetamido/-cef alosporánsav-terc-butilésztert. Kitermelés: 72 %, IR-spektrum: 1780, 1730, 1640, 1560, 1260, 12^0, ll60 cm-1 . b/ 200 mg-nyi, a/ pontban kapott terc-butil-észtert feloldunk 3 ml trifluorecetsavban. Félórás állás után bepároljuk az oldatot, a maradékot feloldjuk kevés metanolban és éterrel leválasztjuk a 7-/l,í t-dihidro-í t-oxo-l-piridilacetamido/-cefalosporánsavat. Kitermelés: 92%. IR-spektrum: 1770, 168O, 16^0, 1530, 1390, 1350, 1200 cm-1 . c/ Valamely cefalosporánsav-származék 150 mg—ját feloldjuk kevés metanolban és hozzáadunk metanolos dietilecetsav-káliumsó-oldatot. Az oldatból éterrel leválasztjuk a megfelelő cefalosporánsav-kéliumsót. Kitermelés: 100 %. á/ 407 mg 7-/l,'*-dihidro-!+-oxo-l-piridil-acetamido/-cefalosporánsav és 500 mg palládiumoxid-hidrét jelenlétében 0 °C-on 3,5 atmoszférán hidrogénezzük. A szokásos feldolgozás után 7-/1, i t-dihidro-i +-oxo-l-piridil-acetamido/-dezacetoxicefalosporánsavat kapunk. Kitermelés: 71 f. IR-spektrum: 1775, 1680, I63O, 1525, 1365, 1235, 1195 cm-1 . 9. példa 535 mg 7-/3-benzilamino-l,4-dihidro-<+-oxo-1-pirldil-acetam ido/-cefalospóránsav-terc-butilészter /előállítható 3-benzilamino-l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil-eoetsavból és 7-aminocefalosporánsav-terc-butilészterből/ 100 ml metanolos oldatát 300 mg 5 %-os csontszenes palládium jelenlétében 25 C-on és közönséges nyomáson mindaddig hidrogénezzük, amig hidrogénfelvételt észlelünk. Ezután szűrünk, beparlunk és ily módon kapjuk a 7-/3-amino-l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil-acetamido/-cefalonsporánsav-terc-butilésztert. /Kitermelés: 75 %/, amely azonos a 3b/ példa szerint kapott termékkel. Az I általános képletü vegyületeket ismert módon gyógyászati készítményekké dolgozzuk fel, A készítmények illusztrálására szolgál az alábbi példa: A. példa: Ampullák 1 ug 7-/3,5-diklór-l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil-acetamido/-cefalospóránsav-káliumsót feloldunk 3 liter kétszer desztillált vizben, az oldatot steril körülmények között szűrjük, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk és ugyancsak steril körülmények között lezárjuk. Mindegyik ampulla 1 g hatóanyagot tartalmaz. Az oldat-ampullákat ugy kapjuk, hogy 50 g lidokain-hidrokloridőt feloldunk 3 liter kétszer desztillált vizben és steril körülmények között végzett szűrés után ampullákba töltjük, amelyeket 20 percig 120 °C-on sterilizálunk. Mindegyik oldatampulla 50 mg lidokain-hidrokloridot tartalmaz 3 ml vizben oldva, SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás az uj I általános képletü 3- és 7-helyzetben szubsztituált 7-acetamido-3-cefem-10 20 25 -4-karbonsav-származékok, valamint könnyen lehasítható észtereinek és gyógyászati szempontból alkalmas sóinak az előállítására - ahol a képletben Z jelentése adott esetben 3« pl. 1.-2-. vagy többször ösen szubsztituált 1,4-dihidro-4--oxo-1-piridil-csoport, ahol a szubsztituensek a következők lehetnek: nitro-csoportok, klór-, bróm- vagy jódatomok és/ vagy am ino-c so por t/ok/, R jelentése hidrogénatom, acetoxi, vagy -S-Het csoport, ahol Hot jelentése 3-metil-l,2,4-tiadiazolil-5--5-metil-l,3,4-oxadiazolil-2-, 5-metil-l,3,^-tiadiazolil-2-, tetrazolil-5-, l-metil-tetrazólil-5-, 1,2,3-triazolil-4-, vagy l-oxidopiridino-2--csoport, -azzal jel lemez ve , hogy 15 a/ valamely II általános képletü 3-CH2R-7--amino-3-cefem-4-karbonsavat - ahol R jelentése a fenti - vagy e vegyület valamely reakcióképes származékát valamely III általános képletü piridinoecetsavval - ahol Z jelentésé a fenti - vagy e vegyület reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy b/ valamely IV általános képletü 3-CHgR-7-/X-acetaniido/-3-cef em-4-karbonsavat - ahol R jelentése a fenti és X jelentése klór-, brómatom vagy a hidroxil-csoport reakcióképes, észterezett származéka - vagy e vegyület reakcióképes származékát valamely V általános képletü piridonnal - ahol Z jelentése a fenti -vagy e vegyület reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy c/ valamely VI általános képletü 3-CH R-7-/X-acetamido/-3-cefem-4-karbonsavat ahol R jelentése a fenti és Y jelentése valamely adott esetben klór-, bróm- vagy jódatommal vagy nitro—csoporttal és/vagy amino-csoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált 1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil-csoport, amelynek legalább egy amino- és/vagy oxo-csoportja reakcióképes származék alakjában van jelen, vagy e vegyület valamely könnyen hasitható észterét vagy sóját, amelynek legalább egy amino- és/ vagy oxo-csoportja reakcióképes származék alakjában van jelen - szolvolizis vagy hidrogénezés segítségévéi származékából felszabadítjuk, és a kapott I általános képletü vegyület R és/vagy Z szubsztituenseit adott esetben -a definipió keretein belül - valamely más csoporttá alakítjuk, adott esetben oly módon, hogy valamely nitro- illetve acetoximeti1-csoportot amino-csoporttá, illetve metil-csoporttá redukálunk, és/vagy valamely acetoxi-csoportot egy Het-SH általános képletü tiollal -45 ahol Het jelentése a fenti - vagy a megfelelő merkaptiddal -S-Het általános képletü csoporttá - ahol Het jelentése a fenti - alakítunk, és/vagy valamely karboxil-csoportot észterezés utján könnyen lehasadó karbonsav-észter-csoporttá alakítunk, és/vagy valamely kapott sóból vagy észterből a savat felszabadítjuk, és/vagy valamely kapott savas vagy bázikus I általános képletü vegyületet valamely bázissal vagy savval reagáltatva átalakítjuk a gyógyászati szempontból alkalmas sóvá. 30 35 40 50 1 rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 760269, OTH, Budapest
