167622. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-iminometil-2-nitro- imidazol-származékok előállítására
3 167622 4 Az alábbi táblázatban néhány találmány szerinti vegyület hatását mutatjuk be, 2-(metoxi-metil)- 5-nitrofuránnal (kontroll) összehasonlítva. Az aktivitásokat két, helyi fertőzésekben igen gyakran előforduló mikroorganizmus-törzzsel, Staphylococcus aureusszal (Gram-pozitív) és Pseudomonas aeruginosa-val (Gram-negatív) szemben mértük.. Vegyület toxicitás LD50 Minimális gátlási koncentmg/kg egér, po. ráció, Mg/ml-ben St.aureus Ps. aeruginosa Kontroll 430 67 480 1 700 50 100 2 750 50 300 3 700 100 300 4 600 50 300 6 550 100 100 7 450 50 200 9 500 20 150 10 700 70 150 11 550 50 150 13 2000 10 100 14 1000 50 300 17 450 20 100 18 480 50 300 23 500 50 200 29 830 100 150 30 850 50 150 31 530 1 100 32 590 50 300 34 450 10 300 35 470 50 250 44 500 2 50 46 480 50 50 47 610 50 20 49 1000 20 150 50 840 50 150 A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű aldehidet - mely képletben R jelentése a fentiekben megadott - valamely R,NH2 általános képletű amino-, H2N-NR 2 R 3 általános képletű hidrazino- vagy R4 NHOR s általános képletű hidroxilaminoszármazékkal reagáltatunk. A reakciót általában kb. szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az oldószer előnyösen rövidszénláncú alkanol, víz, vagy ezek keveréke. A két kiindulási anyag aránya nem kritikus, de a gyakrolatban ezek mennyiségeit úgy választjuk meg, hogy az aldehid ekvimolekuláris mennyiségére a nitrogénvegyületnek legalább 1 ekvimolekuláris mennyisége jusson. Ha a nitrogéntartalmú vegyület savval képezett só alakjában van jelen, akkor legalább 1 ekvimolekuláris mennyiségű savelvonó anyagot kell alkalmazni. Az R]-NH2 általános képletű aminovegyületben Rí jelentése 5 vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, mely további heteroatomokként oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot is tartalmazhat, és adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l—4 szénatomos)- alkil-, halogén-(l—4 szénatomos)- alkil-, fenil- és/vagy halogénfenilcsoportokkal lehet szubsztituálva. A H2 N—NR 2 R 3 általános képletű hidrazinovegyületben R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, karbamil-, tiokarbamil-, 3 vagy 4 szénatomos alkeníl-tiokarbamil-, 1-12 szénatomos alkil-, hidroxi-(2-4 szénatomos)-alkil-, fenil- egy vagy több halogénatommal, hidroxi-, nitro- és/vagy klórtrifluoretil-szulfonilcsoporttal szubsztituált fenil-, hidroxifenetil-, ciklopentil-, valamely 1—4 szénatomos alifás karbonsav acilcsoportja, mely adott esetben ciano-, trimetilammóni-5 um- és/vagy piridilcsoporttal lehet szubsztituálva, izonikotinoilcsoport, vagy egy 5 vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, mely adott esetben további heteroatomokként oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmazhat, vagy R2 és R 3 együttesen 5-nitro-10 2-furfurilidéncsoportot alkothat, vagy R2 és R 3 a szomszédos nitrogénatommal együtt telített 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt alkot, mely adott esetben további heteroatomokként oxigén-, nitrögénés/vagy kénatomot tartalmazhat, és adott esetben 15 1—4 szénatomos alkil-, benzil-, di-(l—4 szénatomos) -alkilamino- (1—4 szénatomos)• alkil és/vagy hidroxílcsoporttal lehet szubsztituált. Az R4NHOR5 általános képletű hidroxilamin-vegyületben R5 jelentése hidrogénatom, R 4 1—6 szén-20 atomos alkil-, hidroxi-(2—6 szénatomos)-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxietil-, fenil-, klórfenil- vagy ciklohexilcsoport, és ha R4 jelentése hidrogénatom, R 5 hidrogénatomot, hidroxi-(J2—4 szénatomos)- alkil-, 1-12 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 25 1—4 szénatomos alkoxietil- vagy benzilcsoportot jelent. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y 2-benzimidazolil-csoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő nitroimidazolaldehidet 30 o-feniléndiaminnal reagáltatjuk, majd az így kapott vegyületet ólomtetraacetáttal vagy más, ezzel egyenértékű oxidálószerrel, így a levegő oxigénjével, higanyoxiddal, mangándioxiddal, káliumferricianiddal, réz(H)-sókkal, stb. kezeljük. 35 Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése 5-amino- l,3,4-tiadiazol-2-ilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy az 1-alkil-2-nitro-5-imidazol-aldehidek tioszemikarbazonjait vas(III)sókkal, így vas(III)-kloriddal, kalciumferricianiddal 40 va gy ammónium-vas(III)-szulfáttal oxidáljuk. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák közelebbről megvilágítják. 45 1. példa a-(1metil-2-nitro- imidazol-5-il)- N-metil-nitron 0,250 g l-metil-2-nitro- 5-imidazolaldehid, 0,150 g 50 N-metil-hidroxilamin- hidroklorid és 0,150g nátriumhidrogénkarbonát keverékét 80 ml vízmentes etanolban 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezt követően a reakciókeveréket leszűrjük és kis térfogatra bepároljuk. A céltermék lehűtéskor 55 kikristályosodik. A hozam 0,24 g. O.p. = 208-209 2-11. példa 60 Az 1. példa szerint járunk el. Valamely R,NHOH képletű hidroxilamint vagy ennek savval képezett sóját 1-alkil- 2-nitro- 5-imidazolaldehiddel reagáltatva nitronokat állítunk elő. Az R alkilgyök jelentését az 1. táblázat szemlélteti. Ha a hidroxilamin sóját 65 alkalmazzuk, úgy savelvonószerként nátriumhidrogénkarbonátot, káliumacetátot vagy trietilamint használunk. 2
