167614. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített 1,2-4-triazol-pentofuranozidok előállítására
13 167614 14 fázist vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet szirupsűrűségre pároljuk be. Ezt a szirupot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Kloroform és metanol 19:1 arányú elegy ében eluálunk; az aluátumból amorf szilárd termék alakjában 560 mg l-(2,3,5-tri- O-acetil- (3-D-ribofuranozil)- 1,2,4-triazol-3-karboxamidot (az elméleti hozam 75,6%-a) kapunk. Elemzési adatok a Ci4 Hi g N 4 0 8 képlet alapján; számított: C: 45,40%, H: 4,90%, N: 15,13%; talált:C: 45,36%, H: 4,66%, N: 14,90%. Az l-(2,3,5-tri- O-acetil- (3-D- ribofuranozil)- 1,2,4-triazol-3-karboxamid egéren, orális beadás esetén, 9 napon át naponta kétszer beadva, összesen 125 illetőleg 250 mg/kg napi adagokban jelentősen megnövelte a túlélő influenza A2 (Jap 305) vírussal fertőzött egerek számát, valamint a fertőzött egereknek az átlagos túlélési idejét, az ugyancsak fertőzött, de a szerrel nem kezelt kontroli-állatokhoz viszonyítva. 14. példa l-(ß-D-arabinofuranozil)- 1,2,4-triazol- 3-karboxamid előállítása 4,12 g (22,0 millimól) N-(trimetilszilil)- 1,2,4-triazol- 3-karbonsav-metilészter és 8,78 g (20,0 millimól) 2,3,5-tri- O-benzil- D-arabinofuranozil-klorid 100 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát 48 óra hosszat 25 C° hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot bepároljuk szárazra, a maradékot diklórmetánban oldjuk és ezt az oldatot először vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnáziumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet szirupsűrűségre bepároljuk. Az így kapott szirupot benzolban, szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Benzol és éter 7:3 arányú elegy ével eluálunk; az eluátumból 1,9 g szirupszerű terméket kapunk, ezt 50 ml 0 C° hőmérsékleten előzetesen vízmentes ammóniával telített metanolban, nyomásálló palackban 48 óra hosszat 25 C° hőmérsékleten tartjuk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk és a maradékot diklórmetán és ciklohexán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 1,3 g l-(2,3,5-tri- O-benziljS-D- arabinofuranozil)- 1,2,4-triazol- 3-karboxamidot kapunk, amely 100-102 C°-on olvad. Elemzési adatok aC2 9H 3 oN40 s képlet alapján: számított: C: 67,69%, H: 5,88%, N: 10,89%; találtrC: 67,82%, H: 5,70, N: 10,94%. 300 mg palládiumkloridot hidrogénnel redukálunk 20 ml metanolban: az így kapott metanolos palládiumkorom-szuszpenzióhoz 600 mg l-(2,3,5-tri- O-benzil- ß-D-arabinofuranozil)- 1,2,4-triazol- 3-karboxamid 25 ml metanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet •hidrogénező készülékben 1,7 atm nyomáson, 20 C° hőmérsékleten 2 óra hosszat rázzuk hidrogénnel, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet egy Amberlite IR45 (OH-fázisban) gyantával (15 ml) töltött oszlopon vezetjük keresztül. A kapott oldatból az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 250 mg 1-(J3-D-arabinofuranozil)- 1,2,4-triazol- 3-karboxamidot (az elméleti hozam 88,5%-a) kapunk, amely 189-191 C°-on olvad. Elemzési adatok a CgH^N^s képlet alapján: számított: C: 39,34%, H: 4,95%, N: 22,94%: talált:C: 39,25%, H: 4,86%, N: 23,09%. 15. példa 5 A) 1-0- acetil-2-dezoxi- 3,5-di- O-p- toluil-D-ribofuranóz előállítása. ^» 15,6 g (40,0 millimól) 2-dezoxi- 3,5-di- O-p-toluil-D- ribofuranozil-klorid, 12,7 g (40,0 millimól) higany 10 (Il)-acetát és 200 ml tetrahidrofurán elegyét 25 C° hőmérsékleten 10 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyből elpárologtatjuk az oldószert és a maradékhoz kloroformot adunk. Az így kapott elegyet 4x60 ml vizes 30%-os káliumjodid-oldattal, majd vízzel extraháljuk. A szerves oldószeres fázist vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és szirupsűrűségűre bepároljuk. Az így kapott 16,0 g nyers l-O- acetil-2-dezoxi- 3,5-di-O- p-toluil-D- ribofuranóz 2Q (az elméleti hozam 97,0%-a) további tisztítás nélkül használható fel a következő reakciólépésbert. A termék elemzési célból ciklohexán és benzol elegyéből átkristályosított mintája 88—91 C°-on olvad. Elemzési adatok a C23H24O7 képlet alapján: 25 számított: C: 66,98%, H: 5,87%; találf.C: 67,23%, H: 5,97%. B) l-(2-dezoxi- 3,5-di-O- p-toluil- a-D-ribofuranozil)-1,2,4- triazol- 3-karbonsav-metilészter és l-(2-de-3Q zoxi- 3,5-di- O-p-toluil— 0-D- ribofuranozil)- 1,2,4--triazol- 3-karbonsav-metilészter előállítása. 4,54 g (11,0 millimól) l-O- acetil-2-dezoxi- 3,5-di-O-p-toluil- D-ribofuranóz, 1,27 g (10,0 millimól) 1,2,4-triazol- 3-karbonsav-metilészter és 10 mg bisz-(-g p-nitrofenil)- foszfát elegyét csökkentett nyomáson, 150 C° hőmérsékletű olajfürdőben 10—15 percig keverjük. A reakcióelegyet azután diklórmetánban oldjuk, az oldatot leszűrjük, a szűrletet vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, az 4Q elkülönített szerves oldószeres fázist vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk szűrjük és szirupsűrűségűre bepároljuk. Az így kapott szirupszerű nyers terméket - amely a fenti anomerek elegyét tartalmazza — szilikagél-oszlopon kromatografáljuk kloroformmal. 45 Ily módon az a-anomert kapjuk, ezt ciklohexán és diklórmetán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 780 mg 1-(2-dezoxi- 3,5- di-O- p-toluil- a-D- ribofuranozil)- 1,2,4-triazol- 3-karbonsav-metilésztert kapunk 94-95 C°-on olvadó tiszta termék alakjában. 50 Elemzési adatok a C2 5H 2 sN 3 0 7 képlet alapján: számított: C: 62,62%, H: 5,26%, N: 8,75%; talált:C: 62,44%, H: 5,16%, N: 8,64%. A szilikagél-oszlopról kapott további frakciók az a-és 0-anomer elegyét tartalmazzák. Ezeket a frakciókat 55 egyesítjük és további oszlop-kromatográfiával (szilikagélen) választjuk el az anomereket, kloroformot alkalmazva oldószerként, Ily módon a ß-anomert is elkülöníthetjük szirupszerű termék alakjában. 60 C) 1-(2-dezoxi-j3-D-ribofuranozil)-1,2,4-triazol--3-karboxamid előállítása. 650 mg (1,35 millimól) l-(2-dezoxi- 3,5-di- O.p.to-luil- 0-D-ribofuranozil)- 1,2,4- triazol- 3-karbonsav-65 -metilésztert 20 ml O C° hőmérsékleten előzetesen -vízmentes ammóniával telített metanolban oldunk, majd az oldatot lezárt nyomásálló edényben 3 napig 7
