167614. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített 1,2-4-triazol-pentofuranozidok előállítására

5 167614 6 módszerrel, akár az utóbb említett szintézis útján nyerhetünk - szintén értékes közbenső' termék a biológiailag aktív l-(ß-D- ribofuranozil)- 1,2,4-triazol-3-tiokarboxamid vegyületek előállítására; e vegyületeket oly módon kapjuk, hogy az említett közbenső terméket trietüamin jelenlétében hidrogénszulfiddal reagáltatjuk, majd a kapott terméket dezacüezzük; az említett nukleozid közbenső terméket ebben az eljárásban is védett alakban alkalmazzuk. Az 1,2,4-triazol- 3-karboxamidin- csoportot tartalmazó nukleozidok is előállíthatók a 3-ciano- 1,2,4-triazol- nukleozidokból, akár a 3- karboxamidoximszármazék közbenső termékként való képzésén keresztül, akár pedig közvetlenül, amint ezt vázlatosan a csatolt rajz szerinti (C) reakcióképlet - ahol G jelentése megfelel a fenti meghatározás szerintinek -szem él te ti. A karboxamidoxim közbenső terméken keresztül történő szintézis esetében a karboxamidin-származékot szabad alakban kapjuk, védőcsoportok nélkül. Ezzel szemben előnyösebbnek mutatkozik a 3-ciano- vegyületből közvetlenül történő előállítás; ebben az esetben ammóniumklorid jelenlétében dolgozunk és így hidroklorid-só alakjában kapjuk a karboxamidin-származékot, amelyet azután ioncserével vagy például nátriumhidrogénkarbonát segítségével történő semlegesítés és az így kapott szabad karboxamidinnek a megfelelő savval való reagáltatása útján alakíthatunk át valamely más, gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddiciós sóvá. Az ilyen savaddiciós sók példáiként a hidroklorid mellett elsősorban a hidrobromid, hidrojodid, továbbá a citromsavval, ecetsavval, kénsavval vagy foszforsavval képezett savaddiciós sók említhetők. A találmány szerinti eljárással kapott 3-karboxamido-, 3-tiokarboxamido- illetőleg 3-karboxamidinonukleozidok a megfelelő 5'-foszfátokká, valamint e foszfátok ammónium- vagy alkálifém-sóivá alakíthatók át és ebben az alakban alkalmazhatók gyógyászati célokra. Eljárhatunk azonban olymódon is, hogy a közbenső termékként szereplő 3-karbonsavésztereket illetőleg 3-ciano- vagy 3-karboxamidoxim- származékokat alakítjuk át 5'-foszfátokká és ezekkel folytatjuk le azután a triazol-aglükon 3-helyzetében a biológiailag aktív végtermékeket szolgáltató kémiai műveleteket. A nukleozidok foszforilezésének célszerű módjai jól ismeretesek a szakmában járatos vegyész számára. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja értelmében az l-(ß- D-ribofuranozil)- 1,2,4-triazol- 3-karboxamid- 5'-foszfátját oly módon állítjuk elő, hogy az l-(/3- D-ribofuranozil)- 1,2,4-triazol-3-karbonsav- metilésztert trimetilfoszfátban foszforoxikloriddal reagáltatjuk, majd a reakcióterméket jeges vízben lefolytatott hidrolízis útján alakítjuk át a szabad 5'-foszfáttá. Vizes ammóniumhidroxid-oldattal való kezelés esetén az ammóniumsó képződése és a metilészter aminolízise egy műveletben megy végbe. Az 1-(|3-D- ribofuranozil)- 1,2,4-triazol- 3-karboxamid szabad 5'-foszfátját vagy ennek alkálifém-sóit ioncsere útján is előállíthatjuk az 5'-foszfát ammóniumsójából. A biológiailag aktív karboxamido-, tiokarboxamido- és karboxamidin-származékok 3',5'-ciklusos foszfátjai a sejtekben való nagyobb mozgékonyságuk folytán előnyösek; ezeket a megfelelő 5'-foszfátokból állíthatjuk elő diciklohexil-karbodiimiddel lefolytatott gyűrűzárási reakció útján. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a ciano-, metilkarboxilát-, vagy karboxamidoxim-származék közbenső termékek 5'-foszfátjait vetjük alá gyűrűzárási reakciónak és csak ezután folytatjuk le a biológiailag aktív származékokat eredményező kémiai műveleteket az aglükon 5 3-helyzetében. Bármelyik esetben a ciklusos foszfátokat akár szabad alakban, akár az ammónium- vagy alkálifém-sók alakjában alkalmazhatjuk, amint ezt fentebb az 5'-foszfátok esetében említettük. A találmány szerinti eljárást a fentiekben ugyan a 10 glükozid-molekularész 2'-, 3'- és 5'-helyzetű hidroxilcsoportjainak acetil- vagy benzoil-csoportokkal történő megvédésével ismertettük, a szakember számára azonban nyilvánvaló, hogy az említett hidroxilcsoportok bármely más erre alkalmas acilcsoporttal is 15 védhetők a szintézis során bekövetkezhető nem kívánatos mellékreakciók, például dehidratációs reakciók fellépése ellen. Sutherland és munkatársai [Biochim. et Biophys. Acta, 148, 106 (1967)] arról számoltak be, hogy a 20 gyűrűs nukleozidok acilezése útján a vegyületeknek a sejtekben való szállíthatósága megnövekszik. Hasonlóképpen, a találmány szerinti biológiailag aktív vegyületek egyébként szabad glükozid-hidroxil- csoportjait acilezhetjük a lipoidokban való nagyobb oldhatóság 25 biztosítása céljából, vagy pedig ugyanebből a célból alkuszulfonil- vagy aralkilszulfonil-csoportokat, például tozil-, mezil-, brozil-, nizil- vagy hasonló csoportokat is bevihetünk a molekulákba. Bár a fenti leírásban cukor-származékok l'-helyze-30 tében álló lehasítható csoportot acetilcsoportként, vagy pedig a szililezési eljáráson alapuló szintézis esetében halogénatomként jellemeztük, meg kell jegyezni, hogy a molekula e helyén bármely más, a találmány szerinti eljárás reakcióban kicserélődő cso-35 port is szerepelhet hasonlóan jó eredménnyel. Megjegyzendő továbbá, hogy a fenti ismertetésben példaképpen (3-D- ribofuranozil- és xilofuranozil-származékok szerepeltek, alkalmazhatunk a találmány szerinti eljárásban azonban hasonlóan jó eredménnyel 40 másfajta glükozil-csoportokat, mint például 2'-dezoxiß-D- ribofuranozil-, 2'-dezoxi- a-D- ribofuranozil-és |3-D-arabinofuranozil-csoportokat is. A 2'-dezoxitriazol- nukleozidok előállítása esetén kiinduló cukorszármazékokként például 2-dezoxi- 1,3,5-tri-O-acetil-45 D-ribofuranóz vagy 1-O-acetil- 2-dezoxi- 3,5-di- 0-(ptoluil)- D-ribofuranóz alkalmazhatók; az utóbbit a 2-dezoxi- 3,5-di- O-p-toluil)- D-ribofuranozilkloridból állíthatjuk elő higany(II)-acetáttal tetrahidrofuránban lefolytatott reakció útján, 50 Az arabinozil-triazol- nukleozidok a szililezési módszerrel állíthatók elő, 2,3,5-tri- O-benzil- D-arabinofuranozilkloridból kiindulva. A találmány szerint előállított ribofuranozil- tria-55 zolok említett biológiai aktivitása alapján várható lenne, hogy a megfelelően helyettesített arabinofuranozil- triazolok hasonló mértékű biológiai aktivitást mutassanak, különös tekintettel arra, hogy ismeretes a fent már említett „Ara-A" és „Ara-C" vegyületek 60 vírusellenes aktivitása. Hasonlóképpen várható lenne a megfelelő 2'-dezoxi- (3-D- ribofuranozil-triazolok biológiailag aktív volta is, tekintettel az ismert 5-jód-2'-dezoxi- uridin ismert vírusellenes hatására, valamint a találmány szerinti ribofuranozil-triazoloknak külö-65 nősen a lényegileg DNA (dezoxiribonukleinsav) jellegű vírusokkal mint a „Herpes 1" és „Herpes 2" vírusokkal szembeni hatásosságára. Amikor azonban