167610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinán-származékok előállítására
19 167610 20 maradékot etilacetátban oldjuk és 2 n sósavval extraháljuk. A vizes oldatot vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot vízzeL mossuk és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után nyers (±>2- és (±>4-metoxi-morfinánt kapunk. 38. példa (—)— 4-Metoxi-N-ciklopropilkarbonil-morfinán előállítása 11,2 g (-)-4-metoxi-N-metil-morfinán és 95 ml vízmentes toluol oldatához 1 óra alatt 5 C°-on 21,6 g ciklopropánkarbonsavklorid és 35 ml vízmentes toluol oldatát csepegetjük. A reakcióelegyet előbb szobahőmérsékletre melegítjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 15 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éter és 3 n sósav között megosztjuk. Az éteres réteget egymásután vízzel, híg ammóniumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A kapott nyersterméket éterből átkristályosítjuk. A kapott tiszta (-)-4-metoxi-N-ciklopropilkarbonilmorfinán 126-128 C°-on olvad: [<x%5 = -176,31° (c = 1,071 metanolban). 39. példa (—)— 4-Metoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán előállítása 1 g lítiumai umíniumhidrid és 85 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához 7,2 g (-)-4-metoxi-N-ciklopropilkarbonil-morfinánnak 35 ml vízmentes tetrahirdofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és előbb etilacetátot, majd vizet csepeg tétünk hozzá. A kapott szuszpenziót szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk.. A nyers (-)-4-metoxi-N-cikloprópilmetil-morfinánt etilacetátból átkristályosítjuk. O.p.: 82-84 C°; [aß 5 = -54,97° (c = 1, metanolban). 0,3 g (—)—4metoxi-N-ciklopropürnetü-rnorfinánt etilacetátos közegben vízmentes sósavval kezelünk. Kétszeri izopropanolos átkristályosítás után 270—272 C°-on olvadó tiszta (—)—4-metoxi—N—ciklopropilmetil-morfinán-hidrokloridot kapunk. [a]?5 = —35,29° (c = 1, metanolban). 40. példa (—)—4-Hidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinán előállítása 6 g (— )-4-metoxi-N—ciklopropilmetil-morfinán és 50 g piridín-hidroklorid elegyét nitrogén-atmoszférában keverés közben 25 percen át 220 C°-on melegítjük, majd jégfürdőn lehűtjük és 50 ml vizzel hígítjuk. Az elegyet tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 500 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után nyers (— )-4- hidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinánt kapunk, mely éteres átkristályosítás után 169-171 C°-on olvad; [a]25 = -70,03 " fc= 1,01, metanolban). . D 3,4 g (-)-4-hidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinánt etilacetátos közegben vízmentes sósavval kezelünk. A kapott hidroklorid izopropanolos átkristályosítás után 271-273 C°-oh olvad; [aß 5 = -51,57° (c = 0,99, metanolban). 5 41. példa (+)—4-Metoxi-N-ciklopropilkarbonil-morfinán előállítása 10 11,1 g (+)—4-metoxi-morfinán és 95 ml vízmentes toluol oldatához 1 óra alatt 5 C°-on 21,6 g ciklopropánkarbonsavkloridnak 35 ml vízmentes toluollal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet előbb szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 15 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éter és 3 n sósav között megosztjuk. Az éteres réteget egymásután vizzel, híg ammóniumhidroxidoldattal és vizzel mossuk, az oldószert eltávolítjuk és 20 a nyersterméket éterből átkristályosítjuk. A kapott tiszta (+)—4-metoxi-N—ciki opropilkarbonil-morfinán 126-128 C°-on olvad; [aß 5 = + 177,06° (c = 1,01 metanolban). 42. példa (+)—4-Metoxi-N—ciklopropilmetil-morfinán előállítása 1 g litiumalumíniumhidridnek 85 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett szuszpenziójához 7,2 g 30 (+)4-metoxi-N-ciklopropilkarbonil-morfinán és 35 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában visszatolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és előbb etilacetátot, majd 35 vizet csepegtetünk hozzá. A kapott szuszpenziót szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A nyersterméket etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott (+)-4-metoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán 82-84 C°-on olvad; [aß 5= +55,94° (c = 0,99, metanolban). 40 0,3 g (+)-4-metoxi-N-ciklopropilmetil-morfinánt etilacetátos közegben vízmentes sósavval kezelünk. A nyers hidrokloridot izopropanolból kétszer átkristályosítjuk. A kapott tiszta (+)- 4-metoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán-hidroklorid 270-272 C°-on olvad; 45 [<*ß 5= + 37,75° (C = 1, metanolban). 43. példa (+)—4-Hidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinán előállítása 50 5,8 g (+)—4-metoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán és 50 g piridin-hidroklorid elegyét 25 percen át nitrogénatmoszférában keverés közben 220 C°-on melegítjük, majd jégfürdőn lehűtjük és 50 ml vízzel hígítjuk. A reakcióelegyet tömény ammóniumhidroxid-oldattal 55 meglúgosítjuk és 500 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktot vizzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott nyersterméket éterből átkristályosítjuk. A kapott (+)—4-hidroxi-N—ciklopropilmetil-morfinán 169-171 C°-on olvad: [a]25 = + 68,7° 00 (c = 0,73, metanolban). 5,0 g (+)-4-hidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinánt etilacetátos közegben vízmentes sósavval kezelünk, majd a nyers hidrokloridot izopropanolból átkristálybsítjuk. A kapott tiszta (+)-4-hidroxi-N -ciklopropilmetil-morfinán-hidroklorid 271-273 C°-on olvad: [aß 5= +51,91° (c = 1,04 metanolban). 10
