167610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinán-származékok előállítására

21 167610 22 44. példa (±) -1 -(m-Metoxi-benzil)- 1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolin rezolválása 158 g (±)-l-(m-metoxi-benzil)- 1,2,3,4,5,6,6,8-oktahidro-izokinolinnal 400 ml forró etanollal képezett oldatát 95,5 g d-borkősav és 950 ml etanol forrásban levő oldatához adjuk. A kapott odlatot néhány mg (-)-l-(m-metoxi-benzil)-l, 2,3,4,5,6,7,8- oktahidro-izokinolin-d-tartaráttal beoltjuk és keverés közben 15 órán át szobahőmérsékleten hűtjük, a krisátlyokat leszűrjük, etanollal mossuk és 60 C°-on vákuumban 5 órán át szárítjuk. 239 g nyers (-)-l-(m-metoxibenzil)- 1,2,3,4,5,6,7,8- oktahidro-izokinolin-d-tartarátot kapunk, op.: 170—172 C°. A terméketátkristályosítás céljából 2500 ml forrásban levő metanolban oldjuk, majd 1900 ml oldószert atmoszférikus nyomáson ledesztillálunk. A bepárolt oldatot a fent ismertetett módon beoltjuk és 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 182 g nyers (-)-l-(m-metoxi-benzU} -1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro- izokinolin-d-tartarátot kapunk, mely szárítás után 176—177 C°-on olvad. A fentiek szerint elvégzett harmadik átkristályosítás után 127 g terméket kapunk, mely 186—188 C°-on olvad. A negyedik és utolsó átkristályosítás után 106 g tiszta (-)-l-(metoxi-benzÜ)- 1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolin-d-tartarátot kapunk. Op.: 191-193 C°. 45. példa (-)-l-(m-Metoxi-benzil(- 1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolin-d-tartarát átalakítása a szabad bázissá. 511,5 g (-)-l-(m-metoxi-benzil)- 1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro- izokinolin-d-tartarátot 1 liter vízben szuszpendálunk és 500 ml tömény ammóniumhidroxid-oldattal elegyítünk. A kapott szuszpenziót összesen 2,1-liter éterrel extraháljuk. Az éteres extraktokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. 315,5 g nyers * l-(m-metoxi-benzil)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro- izokinolint kapunk. Analízis céljából a termék mintáját ledesztüláljuk; Fp.: 154-158 C°/0,3Hgmm. 46. példa (+)-1-(m-Metoxi-benzil)- 1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidroizokinolin-1- tartarát előállítása. A 44. példa szerinti eljárásnál a (—)—bázis d-tartarátjának előállításánál kapott szürleteket szárazrapároljuk és a maradékot 200 ml tömény ammóniumhidroxid-oldattal és 600 ml vízzel kezeljük. A kapott szuszpenziót 3x1 liter éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 89 g nyers (+)-l-(m-metoxi-benzil)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro- izokinolin és 200 ml forró etanol oldatát 53,8 g 1-borkősav és 530 ml etanol forrásban levő oldatához adjuk. Az oldatot néhány mg (+)-l-(m-metoxi-benzil)- 1,2,3,4,5,6,7,8--oktahidro- izokinolin-1-tartarát kristállyal beoltjuk és 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kristályokat leszűrjük, etanollal mossuk és 5 órán át vákuumban 60 C -on szárítjuk. 129,4 g nyers (+)-bázis-l-tartarátot kapunk. Op.: 184-186 C°. A terméket - a 73. példában, az (-)-bázis-d-tartaráttal kapcsolatban közölt módon — átkristályosítjuk és a 3 liter metanollal képezett oldatot 1 literre bepároljuk, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük és a kristályokat leszűrjük. 112 g tiszta (+)-l-(metoxi-benzil)-1,2,3,4,5,6,7,8- oktahidro-izokinolin-1-tartarátot kapunk. O.p.: 189-191 C°. 47. példa 10 (+)-1-(Metoxi-benzil)- 1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro- izokinolin-1- tartarát átalakítása a szabad bázissá 378,5 g (+)-l-(m-metoxibenzil)- 1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolin-1-tartartátot 1 liter vízben szuszig pendálunk és 300 ml tömény ammóniumhidroxid-oldattal elegyítünk. A kapott szuszpenziót összesen 3 liter éterrel extraháijuk. Az éteres extraktokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. 236,9 g nyers (+)-l-(m-metoxi-benzil)- 1,2,3,4-20 ,5,6,7,8-oktahidro- izokinolint kapunk. A termék mintáját analízis céljából ledesztilláljuk, Fp.: 156-160 C°/0,3Hgmm. 25 48. példa (+)-1-(m-Metoxi-benzil)- 1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolin formilezése 236,5 g OO-l-(m-metoxi-benzil)- 1,2,3,4,5,6,7,8-30 -oktahidro-izokinolin, 2,4 g nátriummetilát és 2400 ml metilformiát elegyét 65 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 2 liter etilacetátban oldjuk, és egymásután 200 ml vízzel, 35 200 ml 1 n sósavval, 200 ml vizzel, 700 ml 1 n nátriumhidroxid-oldattal és 200 ml vizzel mossuk. Az etilacetátos oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 261,8 g nyers (—)— l-(m-metoxi- benzil)-N-formil-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolint 40 kapunk. A termék mintáját analízis céljából ledesztilláljuk. Fp.: 185-195 C°/0,05 Hgmm. 49. példa 45 (_)_ 1-(m-Metoxi- benzil)-N-formil-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro- izokinolin savval katalizált ciklizálása 131 g (-)-l-(m-metoxi-benzil)-N-formil-l,2,3,4,-50 5,6,7,8-oktahidro- izokinolint keverés közben 1000 g 99,3%-os foszforsawal elegyítünk, melyhez előzőleg 20 g tömény kénsavat adtunk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 70 C°-ra melegítjük. A kapott homogén oldatot 16 órán át 70 C -on tartjuk. A 55 reakcióelegyet lehűtjük és 1,5 liter jég-víz elegybe öntjük. A kapott szuszpenziót összesen 4 liter etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2x1 liter vizzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és bepárlás után 11,3 g keveréket 60 kapunk, mely (—)—2- és (V)—4-metoxi-N— formilmorfinánból áll. 50. példa (-)-2- és (-)-4- Metoxi-N-formil-morfinán hidro-65 lizise 111 g nyers keveréket - mely (-)-2- és (-)—4 11