167610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinán-származékok előállítására

11 167610 12 sósavval, telített nátriumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. Szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott (±)-2-metoxi-N- ciklopropilkarbonil-morfinán forráspontja 190-210 C°/0,05 Hgmm. 11, példa (±)-2-Metoxi-N-ciklohexilkarbonil-morfinán előállítása 10,1 g (±)-2-metoxi-morfinán és 40 ml benzol oldatához szobahőmérsékleten 5 perc alatt 11,5 g ciklohexánkarbonilkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 250 ml kloroform és 150 ml híg ammóniumhidroxid-oldat között megosztjuk. A kloroformos fázist 50 ml vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után (±)-2-metoxi-N-ciklohexilkarbonil-morfinánt kapunk. F.p.: 222-250 C°/0,15 Hgmm. 12. példa (±)-2-Metoxi-N-fenilacetil-morfinán előállítása 10,5 g (±)- 2-metoxi-morfinán és 40 ml benzol oldatához 5 perc alatt szobahőmérsékleten 12,1 g fenilacetilkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 300 ml metilénklorid és 150 ml híg ammóniumhidroxid-oldat között megosztjuk. A metilénkloridos réteget 50 ml vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után (±)-2-metoxi-N-fenilacetil-morfinánt kapunk. F.p.: 235-260 C°/0,1 Hgmm. 13. példa (±)-2-Metoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán előállítása 2,3 g litiumalumíniumhidrid és 200 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához 2 óra alatt 19 g (±)-2-metoxi-N-ciklopropilkarbonil-morfinán és 100 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 7 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és etilacetátot és vizet csepegtetünk hozzá. A kapott szuszpenziót szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott (±)-2-metoxi-N-ciklopropilme til -morfinán forráspontja 180-200 C°/0,075 Hgmm. 12,6 g (±)-2-metoxi-N-ciklopropilmetil-morfinánt etilacetátos közegben vízmentes hidrogénbromiddal kezelünk. A nyers hidrobromidot izopropanolból átkristályosítjuk. A kapott tiszta (±)-2-metoxi-N- ciklopropilmetil-morfinán-hidrobromid 248 C°-on olvad (bomlás). 14. példa (+)-2-Metoxi-N-ciklohexilmetil-morfinán előállítása 1,6 g litiumalumíniumhidridnek 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett szuszpenziójához ll,4g (±)-2-metoxi-N-ciklohexilkarbonil-morfinánnak 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett nitrogén-atmoszférában 3 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 50 ml etilacetátot és 40 ml vizet csepegtetünk hozzá. A 5 kapott szuszpenziót szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott (±)-2-metoxi-N-ciklohexilmetil-morfinán forráspontja 200-220 C°/0,15 Hgmm. (±)-2-metoxi-N- ciklohexilmetil-morfinánt etilace-10 tátos közegben vízmentes hidrogénbromiddal kezelünk. A nyers hidrobromidot 1:1 arányú aceton-éter elegyből átkristályosítjuk. A tiszta (±)-2-metoxi-N-ciklohexilmetil-morfinán- hidrobromid olvadáspontja 186-188 C°. 15. példa (±)-2-Metoxi-N-feniletil-morfinán előállítása 20 1,54 g litiumalumíniumhidridnek 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 15 perc alatt 15,2 g (±)-2-metoxi-N-fenilacetil-morfinán és 100 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtet-25 jük. A reakcióelegyet 3 órán át nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 65 ml etilacetáttal és 38 ml vízzel cseppenként mossuk. A kapott szuszpenziót szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuum-30 ban bepároljuk. A kapott (+) -2-metoxi-N-feniletil-morfinán forráspontja 220-240 C°/0,05 Hgmm. A (±)-2-metoxi -N-feniletil-morfinánt etilacetátos közegben vízmentes hidrogénbromiddal kezeljük. A nyers hidrobromidot 2:1 arányú aceton-éter-elegyből 35 átkristályosítjuk. A kapott tiszta (±)-2-metoxi-N-feniletil-morfinán-hidrobromid 206-208 C°-on olvad. 16. példa 40 (±)-2-Hidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinán előállítása 5,5 g (±)-2-metoxi-N-ciklopropilmetil-morfínán és 18 g piridin-hidroklorid elegyét keverés közben nitrogén-atmoszférában 16 percen át 216 C°-on melegítjük, majd jégfürdőn lehűtjük és 60 ml vízzel hígítjuk. A reakcióelegyet tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 210 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott nyersterméket etilacetátból kristályosítjuk. A kapott (±)-2-hidroxibU N-ciklopropilmetil-morfinán 188-190 C°-on olvad. A (±)-2-hidroxi-N-ciklopropilrnetil-morfinánt etilacetátos közegben vízmentes sósavval kezeljük. A nyers hidrokloridot izopropanol-etilacetát-elegyből 55 kristályosítjuk. A kapott (±>2-hidroxi-N-ciklopropilmetü-morfinán-hidroklorid 255—257 C°-on olvad. 17. példa fin (±)-2-Hidroxi-N-ciklohexilmetjl-morfinán előállítása 7,3 g (±)-2-metoxi-N-ciklohexilmetil-morfinán és 62 g piridin-hidroklorid elegyét keverés közben nitrogén-atmoszférában 25 percen át 220 C°-on melegít-65 jük. A reakcióelegyet jégfűrdőn lehűtjük és vízzel hígítjuk. Az elegyet híg ammóniumhidroxid-oldattal 6