167610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinán-származékok előállítására
13 16761° 14 meglúgosítjuk és 500 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktot 50 ml vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott (±V2-hidroxi-N-ciklohexil-metil-morfinán 220-245 C -on/0,15 Hgmm forr. 6,8 g (±)-2-hidroxi-N-ciklohexilmetil-morfinánt 75 5 ml 3:1 arányú etilacetát-metanol-elegyben vízmentes hidrogénbromiddal kezelünk. A kapott nyers hidrobromidot metanolból átkristályosítjuk. A kapott tiszta (±)-2-hidroxi-N-ciklohexilmetil -morfinán-hidrobromid 216-217 C°-on olvad. 10 18. példa (±)-2-Hidroxi-N-feniletil-morfinán előállítása 6,25 g (±)-2-metoxi-N-feniletil-morfinán és 55 g 15 piridin-hidroklorid elegyét keverés közben nitrogén-atmoszférában 25 percen át 220 C°-on melegítjük, majd jégfürdőn lehűtjük és vízzel hígítjuk. Az elegyet híg ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 600 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktot 50 ml 20 vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után nyers ( + )-2-hidroxi-N-feniletil-morfinánt kapunk, melyet éterből kristályosítunk. O.p.: 192-193 C°. 11,4 g (±)-2-hidroxi-N-feniletil-morfinánt 200 ml 25 etilacetátban vízmentes hidrogénbromiddal kezelünk, majd a nyers hidrobromidot 250 ml metanolból átkristályosítjuk. A kapott tiszta (±)-2-hidroxi-N-feniletil-morfinán-hidrobromid 320 C°-on olvad (bomlás). 30 19. példa (+)-2-Metoxi-morfinán-d-tartarát előállítása 35 A 21. példa szerinti eljárásnál, a (->2-metoximorfinán-1 -tartarát előállításánál kapott egyesített anyalúgokat szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml vízben felvesszük és tömény ammóniumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A kapott szuszpenziót 3x200 ml 4Q etilacetáttal extraháljuk, az egyesített extraktokat szárítjuk és bepároljuk. A nyers (+)-bázist kapjuk. 37 g (+>borkősavat 170 ml forró metanolban oldunk és 60,7 g nyers (+)-bázisnak 80 ml metanollal készített oldatával egyesítjük. A kapott oldatot gőz- 4& fürdőn néhány percen át melegítjük, majd a (+)-bázis sójával beoltjuk és 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló kristályokat leszűrjük, metanollal mossuk és szárítjuk. A kapott nyers (+)-amin-só 190-195 C°-on olvad; [a]2 * = + 23,1° (c=l, vízben). 5Q 600 ml metanolból való átkristályosítás után tiszta (+)-2-metoxi-morfinán-d-tartarátoí kapunk, o.p.: 201 -203 C°, [a]2 * = • 24,3° (c = 1,0 vízben). 55 20. példa (+)-2-Metoxi-morfinán előállítása 19,2 g (+)-2-metoxi-morfinán-d-tartarátot 100 ml vízben felveszünk, majd a sót tömény ammóniumhid- 60 roxiddal megbontjuk. A kapott szuszpenziót 500 ml metilénkloriddal extraháljuk, az extraktot szárítjuk és bepároljuk. A kapott (+)-2-metoxi-morfinán forgatóképessége [a]2 * = + 24,5° (c = 1, metanolban). A termék mintáját ledesztilláljuk; fp.: 150-158 C°/0,1 65 Hgmm; [a]25 = + 20,26° (c = 0,997 metanolban). 21. példa (±)-2-Metoxi-morfinán rezolválása 76 g 1-borkősavat 520 ml forró metanolban oldunk és az oldatot 130 g (±)-2-metoxi-morfinánnak 150 ml metanollal készített forró oldatához adjuk. Az oldatot gőzfürdőn néhány percen át melegítjük, majd a (—)-bázis sójával beoltjuk és 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló kristályokat leszűrjük, metanollal mossuk és szárítjuk. A nyers (—)-amin-só 180-183 C°-on olvad; [aj25 = -14,5° (c =0,96 vízben). Háromszori metanolos átkristályosítás után tiszta (—}-2-metoxi-morfinán-l-tartarátot kapunk. O.p.: 200-202 C°; [a]2 D 5 = 24,6° (c = 0,99 vízben). 22. példa (—)-2-Metoxi-morfinán előállítása 37,3 g (->2-metoxi-morfinán-l-tartarátot 100 ml vízben felveszünk és a sót tömény ammóniumhidroxid-oldat hozzáadásával megbontjuk. A kapott szuszpenziót 3x350 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített extraktokat szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A kapott (—)-2- metoxi morfinán forgatóképessége [a]2 ^ = -23,8° (c=l,05 metanolban). A termék mintáját ledesztilláljuk; fp.: 158-161 C°/0,1 Hgmm; [a]2 * = -22,02° (c=0,98, metanolban). 23. példa (—)— 2-Hidroxi-morfinán előállítása 11,7 g (—)—2-metoxi-morfinán és 100 g piridin-hidroklorid elegyét 25 percen át nitrogén- atmoszférában keverés közben 220 C°-on melegítjük, majd jégfürdőn lehűtjük és 100 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 880 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktot 150 ml vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. A kapott tiszta (—)-2-hidroxi-morfinán 209-211 C°-on olvad; [<x]2 D 5 = 27,89° (c=l,05 metanolban). 24. példa (—)— 2-Hidroxi-N—allil-morfinán előállítása. 5» 4 g (-)-2-hidroxi-morfinán, 3,2 g allilbromid, 3,8 g nátriumhidrogénkarbonát és 55 m dimetilformamid elegyét keverés közben nitrogén-atmoszférában 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrőlepényt metanollal mossuk. A szürletet vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 ml éterben oldjuk. A kismennyiségű oldhatatlan anyagot leszűrjük. Az éteres oldatot 30 ml tömény sósav és 120 ml víz oldatával extraháljuk. A vizes fázishoz tömény ammóniumhidroxid-oldatot adunk, majd a kiváló csapadékot leszűrjük, metilénkloridban oldjuk és . szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott (-)-2-hidroxi-N-allil-morfinán benzol-hexánelegyből való átkristályosítás után 154-156 C°-on olvad: [a]*5 = -61,86° (c=l,041 metanolban). 3,1 g (-)-2-hidroxi-N-allil-morfinánt etilacetátos 7
