167610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinán-származékok előállítására

9 167610 10 4. példa (±)-2- és (±)-4-Metoxi-N-formil-morfinán előállítása. 150 g (±>l-(m-metoxi-benzil) -N-formü- 1,2,3,4,5-,6,7,8-oktahidro-izokinolint keverés közben 1125 g foszforsavval - mely 22,5 g tömény kénsavat tartalmaz - elegyítünk és a reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 70 C°-ra melegítjük. A kapott homogén oldatot 38 órán át 70 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük és 4 liter jegesvizet adunk hozzá. A kapott szuszpenziót — összesen 4 liter — etilacetáttal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk és szárítjuk. Szűrés és betöményítés után nyers (+)-2- és (±)-4-metoxi-N-formü-morfinánt kapunk. F.p.: 195-210 C°/0,1 Hgmm. 5. példa (±)-2-Metoxi-N-formil-morfinán elválasztása 110 g, a 4. példa szerinti ciklizációs eljárással előállított (±)-2-metoxi- és (±)-4-metoxi- N-formilmorfinánból álló terméket 2 liter éterben oldunk és a kismennyiségű oldhatatlan anyagot leszűrjük. Az éteres oldatot állandó nitrogén-atmoszférában atmoszférikus nyomáson kb. 400 ml-re bepároljuk. A kapott oldatot (±)-2-metoxi-N-formü-morfinánnal beoltjuk és 15 órán át 0 C°-on állni hagyjuk. A kiváló kristályokat leszűrjük, hideg éterrel mossuk és szárítjuk. Nyers (±)-2-metoxi-N-formil-morfinánt kapunk, mely 120-122 C°-on olvad. A nyersterméket éterből átkristályosítjuk. A kapott tiszta (±)-2-metoxi-N-formil-morfinán 123-125 C°-on olvad. 6. példa (±)-2-Metoxi-morfinán előállítása 38,7 g (±)-2-metoxi-N-formil-morfinánt 800 ml metanolban oldunk és 350 ml 2,5 n vizes nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 41 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a metanolt vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó vizes szuszpenziót 3x330 ml éterrel extraháíjuk. Az egyesített éteres extraktokat vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Nyers (±) -2-metoxi-morfinánt kapunk. F.p.: 130-140 C°/ 0,07 Hgmm. 1 g (±)-2-metoxi-morfinánt 3 ml etilacetátban vízmentes sósavval kezelünk. A kapott nyers hidrokloridot acetonból átkristályosítjuk. A kapott tiszta (±)-2-metoxi-morfinán-hidroklorid 231-233 C°-on olvad. 7. példa (±)-2-Hidroxi-morfinán előállítása 2 g (±) -2-metoxi-morfinán és 20 g piridin-hidroklorid elegyét 15 percen át nitrogén-atmoszférában és keverés közben 220 C°-on melegítjük, majd jégfürdőn lehűtjük és 50 ml vízzel hígítjuk. A reakcióelegyet tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 400 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktot 20 ml vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott nyerstermék 265 C°-on olvad (bomlás). Metanolos átkristályosítás után tiszta (±)-2-hidroxi•morfinánt kapunk. O.p.: 275 C° (bomlás). 5 8. példa (±)-2-Hidroxi-N-allil-morfinán előállítása 10 6,5 g (±>2-hidroxi-morfinán, 3,9 g allilbromid, 4,6 g nátriumhidrogénkarbonát és 65 ml dimetilformamid elegyét nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 órán át forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrőlepényt etanollal mossuk. 15 Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 200 ml éterben oldjuk és a kismennyiségű oldhatatlan anyagot leszűrjük. Az éteres oldatot 30 ml sósav és 120 ml víz oldatával extraháljuk. A vizes fázishoz tömény ammóniumhidroxid-oldatot adva a nyers-2o termék kiválik, melyet leszűrünk, kloroformban oldunk és szárítunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott (+)-2-hidroxi-N- allil-morfinán acetonitriles átkristályosítás után 174-176 C°-on olvad. 7,2 g (±)- 2- hidroxi-N-allil- morfinánt etilacetát-25 ban vízmentes sósavval kezelünk. A kapott (±)-2-hidroxi-N-allil-morfinán-hidroklorid 270-271 C°-on olvad. 9. példa » 30 (±)-2-Hidroxi-N-(3,3-dimetil-allil) -morfinán előállítása 500 mg (±)- 2-hidroxi-morfinán, 370 mg vízmentes porított káliumkarbonát, 330 mg 3,3-dimetil-allil-bromid és 7 ml dimetilformamid elegyét 5 percen át nitrogén-atmoszférában keverés közben 120 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és 10 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet 100 ml etilacetáttal extrahál- < juk és az etüacetátos réteget vízzel mossuk. Szárítás és az oldószer vákuumban való eltávolítása után nyersterméket kapunk, melyet etanol és víz 4:1 arányú elegyéből átkristályosítunk. A kapott tiszta (±) -hidroxi-N- (3,3- dimetil-allil)- morfinán 175-177 C°-on olvad. 163 mg (±)-2-hidroxi-N- (3,3-dimetil-allil)-morfinánt telített etüacetátos hidrogénbromid-oldattal kezelünk. A kapott (±)-2-hidroxi-N- (3,3-dimetü-allU) -morfinán-hidrobromid vizes átkristályosítás után 234-236 C°-on olvad (bomlás). 21,35 g (±>2-hidroxi-N- (3,3-dimetü-allil) -morfinánt telített etüacetátos sósav-oldattal kezelünk. A kapott nyers hidrokloridot etanol és hexán elegyből átkristályosítjuk. A kapott (±)- 2-hidroxi- N-(3,3-dimetü-allü)- morfinán-hidroklorid 238-240 C°-on ol(-P- vad (bomlás). 10. példa (±)-2-Metoxi-N-ciklopropilkarbonil-morfinán előállítása 15 g (±)-2-metoxi-morfinán, 40 ml trietüamin és 150 ml metilénklorid elegyéhez 45 perc alatt 10 g ciklopropánkarbonsavklorid és 50 ml metüénklorid oldatát adjuk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 15 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és egymásután vízzel, 2 n 5