167610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinán-származékok előállítására

7 167610 8 Az (I) általános képletű vegyületek morfin-antagonista hatással rendelkeznek. Ezt a hatást egéren a morfin-antagonizmus mérésére alkalmas „farokcsóváló" teszttel igazolhatjuk. Ez a teszt a narkotikum-antagonizmus meghatározására szolgál. A teszt-vegyületet morfinszulfát beadása előtt 10 perccel szubkután 5 adagoljuk. A reakcióidő százalékos meghosszabbodását meghatározzuk, minden tesztnél 10 mg/kg s.c. morfinszulfátot adagolunk be. A reakcióidő százalékos meghosszabbodásából kiszámíthatjuk a százalékos morfin-antagonista ha- 10 tást. Morfin 10 mg/kg s.c. dózisban önmagában beadva 30 perccel a szubkután beadagolás után a reakcióidőt 74%-kal növeli meg. A százalékos antagonizmust Harris és Pierson képletével (J.Pharm.Exp. Ther., 143, 141 (1964)] számítjuk ki. Az (I) általános 15 képletű vegyületek egyes képviselőinek morfinantagonista hatását az alábbi táblázatban tüntetjük fel: Teszt-vegyület ED50

mg/kg f±-2-hidroxi-N-ciWoproÜmetü-morfinán 8 s.c. (+)-2-hidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinán 8 s.c. (-)-2-hidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinán 7,5 s.c. (±)-2-hidroxi-N-allil-morfinán 2,5 s.c. 25 (-)-2-hidroxi-N-allil-morfinán 5 s.c. (+)4-hidroxi-N-ciklpropilmetil-morfinán 5,2 s.c. (—)-4-hidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinán 16,0 s.c. A racém és optikailag aktív (I) általános képletű 30 vegyületeket és gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. 35 Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarabicumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) 40 vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy 45 puffereket) és további, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példák szerint kb. 22% és kb. 100% 50 közötti kitermeléseket értünk el. 1. példa N-r2-(1-Ciklohexen-1-il)-etil]-m-metoxi-fenilacetamid] 55 előállítása 75 g 2-(ciklohexen-1-il) -etilamin és 100 g 3-metoxi-fenilecetsav 50 ml xilollal képezett oldatát 7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben a vizet Dean-Stark féle berendezés segítsegével eltávolítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékhoz 200 ml hexánt adunk és a terméket szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. A nyers amidot leszűrjük és ciklohexánból átkristályosítjuk. A kapott N-[2-(l-ciklohexen-l-il) -etil]-m-metoxi-fenil- 65 acetamid 57—59 C°-on olvad. 2. példa (±-1 -(m-Metoxi-benzil)-l ,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolin előállítása 60 g N-[-2-(l-ciklohexen-l-il) -etil]-m-metoxi-fenilacetamid, 120 ml foszforoxiklorid és 500 ml vízmentes toluol elegyét félórán át nitrogén-atmoszférában 100 C°-on melegítjük. Az oldószer és a fölös mennyiségű reagensek ledesztillálása után a maradékot 2x150 ml petroléterrel kezeljük. A petroléterben oldhatatlan anyagot 600 ml metüénkloridban oldjuk és az oldatot egymásután 600 ml vizes ammóniumhidroxiddal és 200 ml vízzel mossuk. Szárítás után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott nyers hexahidro-izokinolint 500 ml metanolban oldjuk, majd részletekben 25 g nátriumbórhidridet adunk hozzá 2,5 óra alatt és keverés közben 20-30 C°-on redukáljuk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt ledesztilláljuk és a maradékot 500 ml éter és híg vizes ammóniumhidroxid között megosztjuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Nyers (±)-l-< (m-metoxi-benzil) -1,2,3,4,-5,6,7,8-oktahidro-izokinolint kapunk. F.p.: 160-164 C°/0,3 Hgmm. 196 g (±>l-(m-metoxi-benzil) -1,2,3,4,5,6,7,8--oktahidro-izokinolin és 600 ml etilacetát oldatát vízmentes brómhidrogénnel telítjük. A hidrobromid szobahőmérsékleten kristályosan kiválik, a kristályokat szűrjük és szárítjuk. A nyers terméket izopropanolból átkristályosítjuk. A kapott tiszta (±>1-(m-metoxi-benzil) -1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolin-hidrobromid 181-183 C°-on olvad. 3,8 g (±)-l-(m-metoxi-benzil) -1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolin és 10 ml aceton oldatához 3 g oxálsavnak 60 ml acetonnal készített oldatát adjuk. A kristályokat leszűrjük és szárítjuk. A kapott termék a (+)-1 -(m-metoxi-benzil) -1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro -izokinolin-oxalát. A termék mintája etanolos átkristályosítás után 172-173 C°-on olvad. 3. példa (±)-1- (m- Metoxi-benzil)-N- formil- 1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolin előállítása 200 g (±)-l-(m-metoxi-benzil) -1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolin-hidrobromidot híg vizes nátriumhidroxid-oldatban szuszpendálunk és a szuszpenziót 1 liter metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos extraktokat szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Nyers (±>l-(m-metoxi-benzil) -N-formil- 1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro- izokinolint kapunk. A terméket 325 ml metilformiát és 1,04 g nátriummetilát elegyében oldjuk és az oldatot egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 500 ml éterben oldjuk és egymásután 400 ml 1 n sósavval és 100 ml vízzel mossuk. Az éteres oldatot szárítjuk és bepároljuk. Nyers (±)-l-(m-metoxi-benzil) -N-formil- 1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolint kapunk. A termék mintáját desztilláljuk és kristályosítjuk. F.p.: 187-190 C /0,2 Hgmm; o.p.: 71-73 C°. 4