167610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinán-származékok előállítására
23 167610 24 -metoxi-N-formil-morfinánból áll -2,5 liter etanollal és 1 liter 2,5 n vizes nátriumhidroxid-oldattal elegyítünk és 22 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az etanolt vákuumban eltávolítjuk. A kapott vizes szuszpenzióhoz 500 ml vizet adunk és az elegyet összesen 3 liter metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos-oldatot 1 liter vizzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 95,1 g keverék marad vissza, mely (-)-2- és (-)-4-metoxi-morfinánból áll. 53. példa (—)— 2-Metoxi-N-ciklopropilkarbonil-morfinán előállítása 62 g (— )-2-metoxi-morfinán, 50,5 g trietilamin és 350 ml metilénklorid oldatához 20 perc alatt 37,6 g ciklopropánkarbonsavklorid és 200 ml metilénklorid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellet forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük.és egymásután 200 ml 2 n sósavval, 400 ml vizzel, 200 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldattal és 400 ml vizzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 77,1 g nyers (-)-2-metoxi-N-ciklo-5 propilkarbonil-morfinánt kapunk. A termék mintáját ledesztilláljuk, Fp.: 200-205 C°/0,08 Hgmm. 54. példa 10 (—) —2-Metoxi-N-ciklopropilkarbonil-morfinán redukciója 55. példa (—)— 2-Metoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán O-demetilezése 73,9 g (-)-2-metoxi-N-ciklopropilmetil-morfinänt összesen 13, egyenként 5,6 g-os egyforma részre osztunk. Minden részletet 50-50 g piridin-hidrokloriddal keverés közben nitrogén-atmoszférában 25 percen át 220 C°-on melegítünk, majd jégfürdőn lehűtjük és 50 ml vizzel elegyítjük. A 13 vizes oldatot egyesítjük, majd tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglugosítjuk és összesen 4 liter kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktokat 2x1 liter vizzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott olajat benzolban oldjuk. Az oldószernek vákuumban való ismételt eltávolítása és a fenti művelet többszöri megismétlése útján a piridin teljes mennyiségét eltávolítjuk. 60,9 g nyers (—)-2-hidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinánt kapunk. A termék mintáját analízis céljából éterből kristályosítjuk. O.p.: 85-91 C°. 56. példa (-)-2-Hidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinán-hidroklorid előállítása 60,9 g (-)-2-hidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinán 600 ml etilacetáttal képezett oldatához lassan vízmentes etilacetátos sósavat adunk. A nyers hidrokloridot szobahőmérsékleten történő egyórás keverés 60 után leszűrjük és szárítjuk. A nyersterméket 1200 ml forró 2-propanolban oldjuk, szobahőméréskleten 15 órán át állni hagyjuk, szűrjük és szárítjuk. 54,9 g (-)-2-hidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinán-hidrokloridot kapunk. Op.: 263-265 C° 55 Az anyalugot kb. 400 ml-re bepároljuk, majd egy éjjelen át állni hagyjuk 5 Cc -on. További 13,5 g hidroklorid kristályosodik ki. 51. példa án -foszfát elválasztása. *(-)-4-metoxi-morfinán kevepanolban oldunk. Az oldatot rdőn enyhén melegítjük, majd 1 3S tömény foszforsav és 180 ml sepegtetjük hozzá. Az adagolás elegyet további 10 percen át zűrjük, 2x100 ml 2-propanollal, I mossuk és 15 órán át vákuumk. 110,9 g nyers (-}-2-metoxiapunk. 61,4 g foszfát-sót 4 liter íolban oldunk, majd 2,6 liter us nyomáson ledesztillálunk. Az 15 20 25 77 g (—)—2-mtoxi-N-ciklopropilkarbonil-morfinán és 190 ml vízmentes benzol oldatát 1 óra alatt szobahőmérsékleten keverés közben 96,5 ml 70%-os nátrium-bisz-(2-metoxi- etoxi)- alumíniumhidridnek 190 ml vízmentes benzollal képezett oldatával cseppenként elegyítjük. Az adagolás alatt a hőmérséklet 70 C°-ra emelkedik, hűtésre azonban nincs szükség. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 3 órán át keverjük, majd jégfürdőn lehűtjük és 50 ml telített nátriumklorid-oldattal cseppenként elegyítjük. A kapott szuszpenziót magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szürletet bepároljuk. 71,9 g nyers (— )-2-metoxi-N-ciklopropilmetil- morfinánt kapunk. A termék mintáját ledesztilláljuk. Fp.: 160-170 C°/0,1 Hgmm. (—1-2-Metoxi-morfinán -foszfát elválasztása. 94,5 g (-)-2- és . *(-}-4-metoxi-morfinán kéve- 15 rékét 700 ml 2-propanolban oldunk. Az oldatot keverés közben gőzfürdőn enyhén melegítjük, majd 1 óra alatt 29 ml 85$>os tömény foszforsav és 180 ml 2-propanol oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után az elegyet további 10 percen át keverjük, a terméket szűrjük, 2x100 ml 2-propanollal, majd 2.100 ml éterrel mossuk és 15 órán át vákuumban 60 C°-on szárítjuk. 110,9 g nyers (-}-2-metoxi-morfinán- foszfátot kapunk. 61,4 g foszfát-sót 4 liter „ forrásban levő metanolban oldunk, majd 2,6 liter oldószert atmoszférikus nyomáson ledesztillálunk. Az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a nyers (-)-2-metoxi-morfinán-foszfátot leszűrjük, 100 ml metanollal, majd 2x100 ml éterrel 3Q mossuk és szárítjuk. 36 g nyers (-)-2-metoxi-morfinán-foszfátot kapunk. Op.: 242-245 C°. Az átkristályosításnál képződő anyalugokat kb. 75 ml-re bepároljuk és 15 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályokat leszűrjük, metanollal ~5 mossuk és szárítjuk. 8,1 g nyers (—)-2-metoximorfinán-foszfátot kapunk, mely gázkromatográfiás meghatározás szerint 84%-os tisztaságú, e sót a következő átkristályosításhoz használjuk fel. Az anya lúgokból a (—)— 2-metoxi-morfinán eltávolítása után (-)— 4-metoxi-morfinánt izolálunk. 52. példa (—2 (—)-2—Metoxi-morfinán-foszfát átalakítása (—)-2 .,-metoxi-morfinánná 91 g (— )-2-metoxi-morfinán-foszfátot 400 ml vízben 75 ml tömény ammóniumhidroxid-oldattal elegyítünk. A kapott szuszpenziót összesen 3 liter etilacetáttal extraháljuk, majd az egyesített extrakto- 50 kat 2x200 ml vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 62 g nyers (—)— 2-metoxi- morfinánt kapunk. A termék mintáját ledesztilláljuk, Fp.: 158-161 C°/0,1 Hgmm. 55 12
