167606. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás természetes anyarozsalkaloid-származékok előállítására
167606 3 4 lizergsavamidok — ezen belül a természetes anyarozsalkaloidok — hidrogénezését egy hordozóra felvitt Pt-katalizátor jelenlétében atomoszférikus körülmények között vagy néhány atmoszféra nyomáson, szobahőmérsékleten, később célszerűen magasabb hőmérsékleten kell végezni. Az eljárás legfőbb hátránya, hogy a kívánt 9,10-dihidro-ergotamin aránylag alacsony hozammal állítható elő. A leírás példái alapján a kitermelés 72-75% (miután a kapott termék az adott körülmények között 2 mól kristályacetont és 2 mól vizet tartalmaz [lásd.: A.Stoll, A.Hofmann; Helv. Chim. 26, 2070 (1943)]. A fentiekből következik az eljárás további hátránya, nevezetesen az, hogy a nem-hidrogéneződött lizergsavamidtól ill. a képződött melléktermékektől csak nehézkesen, többszöri nagytérfogatú átkristályosítással lehet megszabadulni. Nem előnyös az sem, hogy a reakció kivitelezése igen híg koncentrációban (35—60-szoros hígítás) aránylag hosszú időt vesz igénybe. A módszer egy igen kellemetlen vonása az is, hogy az oldószerként használt ecetsavat a kipreparálás során jelentős mennyiségű nátrium-hidroxiddal kell közömbösíteni. A fentieken túlmenően meg kell említenünk azt is, hogy az anyarozsalkaloidok közül a kipreparálás szempontjából az ergotamin oldhatósági viszonyai a legjobbak, és a megnevezett szabadalmi leírás csak az ergotamin hidrogénezésére ad kvantitatív adatot. A fentiekből az következik, hogy várhatóan a többi természetes anyarozsalkaloid esetében az eljárás még a megadott 72—75%-nál is kedvezőtlenebb kitermelést szolgáltat. A 157 331 sz. és 157 333 sz. magyar szabadalmi leírások szerint az (I) általános képletű vegyületektől eltérő nem természetes lizergsav-származékokat katalitikusan vagy cseppfolyós ammóniában oldott alkáli-fémekkel redukálnak. A leírások példái azonban csak katalitikus hidrogénezést ismertetnek kvantitatív kitermelési adatok nélkül. A találmány alapja az a felismerés, hogy a (II) általános képletű természetes lizergsav-peptidek9,10-helyzetű kettős kötésének szelektív hidrogénezése szennyezett kiindulási anyagok jelenlétében is igen magas hozammal elvégezhető, ha a természetes anyarozsalkaloidok oldószeres oldatát folyékony ammóniában fémnátriummal, protondonor jelenlétében reagáltatjuk. Igen fontos az is, hogy a hidrogénezést pontosan behatárolt hőmérséklet-, idő- és koncentráció-tartományban végezzük el. A találmány további alapja az a felismerés, hogy a lizergsav-váz hidrogénezése összekapcsolható a lizergsav indolnitrogén-atomjának alkilezésével is, amelyet eddig külön reakcióban kellett elvégezni. Ezek a felismerések az eddigi adatok ismeretében egyáltalán nem voltak várhatók. Kísérleti munkánk során megállapítottuk ugyanis, hogy az alkáli fémek reprezentánsával, a lítiummal egyáltalán nem végezhető el a természetes anyarozsalkaloidok hidrogénezése. Ugyancsak kedvezőtlen eredményeket kaptunk a kálium-fém esetében is. Hosszú kísérletező munkával jutottunk el arra a megállapításra, hogy ammóniában a fém-nátrium is akkor és csak akkor alkalmas a természetes anyarozsalkaloidok szelektív hidrogénezésére, amikor a reakciót protondonor jelenlétében, pontosan meghatározott reakciókörülmények között végezzük el. További felismerésünk az, hogy a hidrogénezést követően ugyanazon reakcióközegben a hidrogénezés termékeinek elkülönítése nélkül is elvégezhetjük az N-metilezést. Ez az új vonás az irodalmi adatok ismeretében nem volt várható a szakember számára. Ugyanis például a 811 964 sz. brit szabadalmi leírás olyan eljárást ismertet, melynek 1. példája egyértelműen azt a kitanítást adja, hogy a metilezés 5 körülményei között az ergotamin-bázis ergotamininné izomerizálódik. Ezen izomerizáció eredménye az, hogy az eljárást 45—55%-os termeléssel lehet csak reprodukálni. (Sem a megnevezett brit szabadalmi leírás, sem a magyar szabadalmi leírások nem közöl-10 nek kvantitatív adatokat az anyarozsalkaloid -típusú vegyületek metilezésére vonatkozóan.) A fentiek ismeretében szakember számára teljesen váratlan az, hogy eljárásunk során az utólagos metilezés körülményei között egyáltalán nem lép fel 15 izomerizáció, annak ellenére, hogy az előző hidrogénezési reakcióelegyből nem preparáltuk ki a közbenső terméket. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, a 9,10-helyzetben telített kötést tartalmazó anyarozs-20 alkaloidok illetve alkaloid-keverékek és azok sóinak előállítására — a képletben Rj hidrogénatomot vagy metil-csoportot, R2 a (III), (IV), (V), vagy (VI) képletű polipeptid csoportot jelent — a (II) általános képletű természetes anyarozsalkaloidok vagy ezek 25 sóinak — a képletben a szubsztituensek jelentése a fenti — hidrogénezése és adott esetben metilezése útján. Az eljárás abban áll, hogy valamely egy vagy több (II) általános képletű — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti — természetes anyarozsalkaloidot 30 tartalmazó keveréket cseppfolyós ammóniában vagy cseppfolyós ammónia és oldószer elegyében fémnátriummal, protondonor jelenlétében —33 C° 65 C° közötti hőmérsékleten atmoszférikus körülmények között a fémnátrium beadagolását követően leg-35 feljebb 30 perc alatt hidrogénezünk és kívánt esetben a metilezést a hidrogénezés reakcióközegében in situ. hajtjuk végre, majd egy elkülönített (I) általános képletű vegyületből vagy (I) általános képletű vegyületek keverékéből — ahol a szubsztituensek jelentése a 40 fenti - önmagában ismert módon szerves vagy szervetlen savakkal savaddiciós sót illetve sókat képzünk. A találmány szerinti eljárás értelmében úgy járunk el, hogy valamely egy vagy több (II) általános képletű vegyületet és adott esetben más, nem ergot-típusú 45 alkaloidot, szervetlen sókat és egyéb szennyezéseket tartalmazó nyers-alkaloid-keveréket cseppfolyós ammóniában és egy oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban oldjuk, az oldathoz alkoholt, majd számított mennyiségű aprított fémnátriumot adunk és %y a 50 9,10-kettős kötést telítjük. A redukció végpontját az oldat UV-fluoreszcenciájának megszűnése jelzi. A reakció befejezése után az ammóniát elpárologtatjuk, és a visszamaradó szilárd anyagból vagy szuszpenzióból a terméket ismert módon elkülönítjük. A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési módja szerint a hidrogénezést -33 C° 55 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Tapasztalataink szerint a reakció 5-15 perc alatt kvantitative leját-60 szódik. A találmány szerinti eljárás során a hidrogénezendő anyag koncentrációját az ammóniára számított 8% feletti értékben, előnyösen 8-10% értékben választjuk meg. 65 A találmány szerinti eljárás szerint a lizergsav indolnitrogén-atomját közvetlenül metilezzük. A metilezés alkálialkoholát és/vagy alkáli-amid jelenlétében 2
