167604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott kildási időtartamú orális szilárd gyógyszerkészítmények előállítására

167604 Eredő HLB-érték: 50.1 + 60.15 + 60. 11 + 20.16,7 50 + 60 + 60 + 20 2. Komponensek Sztearinsav CMC-Na Tween 85 Tween 20 Eredő HLB-érték mennyiség 50 g 60 g 30 g 50 g = 10,2 HLB-érték 1 15 11 16,7 50.1 + 60.15 + 30.11 + 50. 16,7 50 + 60 + 30 + 50 = 11,1 10 15 3. Komponensek Sztearinsav CMC-Na Tween 85 Tween 20 Eredő HLB-érték: mennyiség 50 g 60 g 10 g 70 g HLB-érték 1 15 11 16,7 50. 1 + 60. 15+ 10. 11 + 70. 16,7 50 + 60 + 10 + 70 4. Komponensek Sztearinsav CMC-Na Tween-80 Glicerinmonosztearát Eredő HLB-érték mennyiség 50g 60 g 60 g 20 g 11,7 HLB-érték 1 15 15 50. 1 + 60. 15 + 60.15 + 20.3,8 50 + 60 + 60 + 20 5. Komponensek mennyiség Sztearinsav 50 g CMC-Na 60 g Tween 80 20 g Glicerin-monosztearát 60 g Eredő HLB-érték 50.1 + 60. 15 + 20.15 + 60.3,8 50 + 60 + 20 + 60 = 10,1 HLB-érték 1 15 15 3,8 7,7 6. Komponensek Sztearinsav CMC-Na Span 60 Polioxietilénsztearát mennyiség 50 g 60 g 20 g 601 Eredő HLB-érték: 50 . 1 + 60 . 15 + 20 .4,7 + 60 . 16,9 50 + 60 + 20 + 60 10,8 20 25 30 3,8 35 40 46 50 HLB-érték 1 15 4,7 16,9 55 A találmány szerinti eljárásban felhasználásra kerülő emulgeátor-hatású anyagok HLB—értékének meghatározására, illetőleg az irodalomban megadott HLB-értékek ellenőrzésére igen előnyösen alkalmazható a Rácz J. és Orbán E. által leírt [J. Coll. Sei. 20, 99 (1965)] kalorimetriás módszer, amely a hidratációs hő (Q,) mérésén alapul; ebből az illető anyag HLB—értéke az alábbi összefüggés alapján számítható ki: HLB = 0,42. Q+7,5 A hatóanyagot szabályozott módon leadó szilárd gyógyszerkészítmények (tabletták, drazsé-magok) előállítása a találmány értelmében alkalmazandó granuláló folyadékkal is a szokásos technológiai eljárással történik: a hatóanyag, a vivőanyagok és az adott esetben felhasználásra kerülő egyéb segédanyagok porított állapotban történő összekeverése vagy összeőrlése útján kapott porkeveréket a granuláláshoz szükséges optimális nedvesítéshez szükséges mennyiségi arányban (általában 2 súlyrész porkeverékre 1 súlyrész) granuláló folyadékkal keverjük össze, és az így kapott nedves masszát szitán átnyomva granuláljuk és megszárítjuk. Ebből az így kapott szemcsés anyagból sajtoljuk azután — adott esetben simítószer, például magnéziumsztearát hozzáadásával — a tablettákat vagy drazsé-magokat. A találmány szerinti eljárás lényeges lépése tehát a granuláló folyadék elkészítése. Amint fentebb már említettük, a granuláló folyadék oly emulzió, amelyben egy hidrofob komponens van egy előnyösen nem-ionos emulgeátor-pár segítségével vízben vagy vizes karboximetilcellulóz-nátrium oldatban emulgeálva; az említett anyagok mennyisey arányát olymódon választjuk meg, hogy az emulzió-rendszernek a fentebb ismertetett módon számított „szükséges HLB" értéke 10 körül legyen. Ennek a granuláló folyadéknak az elkészítése célszerűen olymódon történik, hogy a hidrofob komponenst alkoholban melegítéssel oldjuk, az oldathoz hozzáadjuk az emulgeátorokat, majd ezt a még meleg oldatot emuigeáljuk vízben vagy előnyösen 2% körüli koncentrációjú karboximetilcellulóz-nátrium oldatban. Az így elkészített granuláló folyadék alkalmazásával nemcsak a szilárd gyógyszerkészítmény időben elnyújtott hatóanyag-felszabadítását biztosíthatjuk, hanem az emulzió HLB-értékének például 8 és 12 közötti kisebb vagy nagyobb értékre való beállítása útján a kívánt módon szabályozni is tudjuk a hatóanyag felszabadításának a sebességét, viszonylag széles határok közöttt. Ezt a szabályozást kísérletileg a savközömbösítő hatóanyagot tartalmazó tabletták esetében lehet a legszemléletesebben bizonyítani, illetőleg ellenőrizni. A fentebb már említett „konstans pH" in vitro kísérleti módszer esetében a szimulált gyomornedv közömbösítési sebességét az alábbi összefüggés alapján kiszámított (k) sebességi állandóval jellemezhetjük: 60 log(Foo-F) = -2,303 kt + logF00 ahol Foo 65 a semlegesítési görbe aszimptotája, a _t_ időpontban mért szimulált gyomornedv fogyás 3