167602. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(kis szénatomszámú alkil-)-2-vagy -3-CEFÉM-4-karbonsav-származékok előállítására

11 167602 12 tek sztereoizomerjeinek elegyét is felhasználhatjuk. Az (lb) általános képletű vegyületeket az (la) általános képletű vegyületek oxidálásával állíthatjuk elő. Az oxidálás során az -S- csoportot -SO-csoporttá alakítjuk. Az oxidációt ismert módon, így oxidálószer, például halogén (így klór vagy bróm), halogénvegyület (így izocianuroilklorid, jódfenil-diklorid), ózon, szervetlen peroxisav (így perjódsav vagy perkénsav), szerves peroxisav (így perbenzoesav, m-klór-perbenzoesav, perhangyasav, perecetsav, klórperecetsav vagy trifluorperecetsav), szervetlen vagy szerves persav fémsója, hidrogénperoxid, karbamid-hidrogénperoxid elegy vagy hasonló reagens jelenlétében végezetjük. Az oxidációt előnyösen a periódusos rendszer Vb vagy VIb csoportjába tartozó fém vegyülete, például wolframsav, molibdénsav, vanádiumsav vagy hasonlók, azok alkálifémsói (például nátrium-, vagy káliumsói), alkáliföldfémsói (például kalcium- vagy magnéziumsói) vagy ammóniumsói, vagy vanádiumpentoxid jelenlétében hajtjuk végre. Az oxidációt rendszerint oldószeres közegben végezzük. Oldószerként például vizet, ecetsavat, kloro-. formot, metilénkloridot, rövidszénláncú alkanolt (így metanolt vagy etanolt), tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetilformamidot vagy más olyan anyagot alkalmazhatunk, amely nem fejt ki kedvezőtlen hatást a reakció menetére. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező. Az oxidációt rendszerint szobahőmérsékleten vagy hűtés közben végezzük. Az oxidáció során vagy az oxidáció után adott esetben a karboxil-csoportot védett karboxil-csoporttá alakíthatjuk vagy a védett karboxil-csoportra más védőcsoportot vihetünk fel, illetve szabad karboxilcsoporttá alakíthatjuk. A védett amino-csoportot ugyanekkor szabad amino-csoporttá alakíthatjuk. Az (la) általános képletű vegyületeket az (Ib) általános képletű vegyületek redukciójával állíthatjuk elő. A redukció során az -SO- csoportot -S— csoporttá alakítjuk. A redukciót ismert módon, például ón(II)klorid vagy fém-tioszulfát (például nátrium- vagy káliumtioszulfát) felhasználásával, savklorid és ón(II)klorid vagy fém-tioszulfát elegyével, foszfortrikloriddal, foszforpentakloriddal, szüiciumtrikloriddal vagy hasonló redukálószerrel, vagy a 21111/1972 sz. közzétett japán szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással végezhetjük. A redukciót rendszerint oldószeres közegben végezzük. Oldószerként például dimetilformamidot, acetonitrilt, acetecetésztert, tetrahidrofuránt, kloroformot, metilénkloridot, dioxánt vagy más olyan anyagot alkalmazhatunk, amely nem fejt ki kedvezőtlen hatást a reakció menetére. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező. A reakció hőmérsékletét az eljárásban felhasznált (Ib) általános képletű vegyület jellegének és az alkalmazott redukciós eljárásnak megfelelően választjuk meg. A redukció során vagy a redukció után adott esetben a szabad karboxil-csoportot védett karboxilcsoporttá alakíthatjuk, a védett karboxil-csoportra más védőcsoportot vihetünk fel vagy szabad karboxücsoporttá alakíthatjuk, illetve a védett amino-csoportot szabad amino-csoporttá alakíthatjuk. Az (Id) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy az (Ic) általános képletű vegyületek amino-csoportjának védőcsoportját eltávolítjuk. Hasonlóképpen állíthatjuk elő az (Di) általános képletű vegyületeket az (lg) általános kép-5 létű vegyületekből. A védőcsoport lehasítását ismert módon, például hidrolízissel, savas kezeléssel, hidrazinos kezeléssel, redukcióval és hasonló módszerekkel végezhetjük. Az alkalmazandó módszert az eltávolítandó védőcsoport 10 jellegének megfelelően választjuk meg. Az acil-védőcsoportokat úgy is eltávolíthatjuk, hogy az acilezett vegyületet iminohalogenid-képző reagenssel reagáltatjuk, a kapott terméket iminoészter-képző reagenssel kezeljük, és az igy kapott terméket szükség esetén 15 hidrolizáljuk. A benziloxikarbonil-, szubsztituált benziloxikarbonil-, alkoxikarbonil- szubsztituált alkoxikarbonil-, aralkoxikarbonil-, adamantiloxikarbonil-, tritil-, szubsztituált feniltio-, szubsztituált áralkuidén-, 20 szubsztituált alkuidén- és szubsztituált cikloalkilidéncsoportokat, illetve a hasonló jellegű védőcsoportokat általában savas kezeléssel távolítjuk el. Savként például hangyasavat, trifluorecetsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat és hasonló vegyületeket alkalmazhatunk, előnyösen azonban olyan savat használunk fel, amely csökkentett nyomáson könnyen lepárolható. E vegyületek közé tartozik például a hangyasav és a trifluorecetsav. A felhasználandó savat az eltávolítandó védőcsoport jellege és más tényezők 30 figyelembevételével választjuk meg. Ha a védőcsoportot savas kezeléssel távolítjuk el, a reakciót oldószer jelenlétében vagy távollétében egyaránt végrehajthatjuk. Oldószerként például hidrofil szerves oldószereket, vizet, vagy azok elegyeit alkalmazhatjuk. A 35 ftaloil-csoport és hasonló csoportok eltávolítását általában hidrazinos kezeléssel végezzük, míg a triklóretoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, szubsztituált benziloxikarbonil-, 2-piridil-rnetoxikarbonil- és hasonló csoportok eltávolítására rendszerint redukciós mód-40 szereket használunk. A redukciót például fémmel (így ónnal, cinkkel, vassal és hasonlókkal), fémvegyületek (így króm(III)klorid, króm(III)acetát és hasonlók) és szerves vagy ásványi savak (így ecetsav, propionsav, sósav és hasonlók) elegyével, vagy fém-katalizátor 45 jelenlétébe végzett hidrogénezésseí hajthatjuk végre. A katalitikus redukcióhoz fém-katalizátorként például Raney-nikkelt, platinaoxidot, palládium/csontszén rendszert vagy más hasonló katalizátort használhatunk fel. 0 A trifluoracetil-védőcsoportot rendszerint úgy távolítjuk el, hogy a védett vegyületet adott esetben bázis jelenlétében vízzel kezeljük. A halogén-szubsztituált alkoxikarbonil- és 8-kinoliloxi-karbonil-csoportok eltávolítására rendszerint nehézfémeket, például rezet, cinket vagy hasonlókat alkalmazunk. Az acil-védőcsoportot úgy is eltávolíthatjuk, hogy az acilezett vegyületet iminohalogenid-képző vegyülettel reagáltatjuk, a kapott terméket iminoéter-képző QQ reagenssel kezeljük, majd a kapott terméket szükség esetén hidrolizáljuk. Iminohalogenid-képző reagensként például foszfortrikloridot, foszforpentakloridot, foszfortribromidot, foszforpentabromidot, foszforoxikloridot, tionilkloridot vagy foszgént használhag5

tunk fel. Az iminohalogenid-képzés hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező; a reakció szobahőmérsékleten vagy hűtés közben is megfelelő mérték-6