167602. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(kis szénatomszámú alkil-)-2-vagy -3-CEFÉM-4-karbonsav-származékok előállítására
13 167602 14 ben végbemegy. A további reakciólépésben iminoéter-képző reagensként például valamely alkoholt, így alkanolt (például metanolt, etanolt, propánok, izopropanolt, butanolt, terc-butanolt és hasonlókat), az alkÜ-láncban alkoxi-csoporttal (például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy butoxi-csoporttal) 5 szubsztituát alkanolokat, továbbá a felsorolt alkanolok alkálifémekkel (így nátriummá vagy káliummal), alkáliföldfémekkel (így kalciummal vagy báriummal) vagy más fémekkel képezett alkoxidjait használhatjuk fel. Az iminoéter-képzés hőmérséklete nem döntő 10 jelentőségű; a reakció szobahőmérsékleten vagy hűtés közben is megfelelő mértékben végbemegy. A kapott terméket szükség esetén hidrolizáljuk. A hidrolízist például úgy végezhetjük, hogy a reakcióelegyet vízbe vagy víz és hidrofil szerves oldószer, például metanol 15 vagy etanol elegyébe öntjük. A vízhez kívánt esetben bázist, például alkálifém-hidrogénkarbonátot vagy trialkilamint, vagy savat, például híg sósavat vagy ecetsavat adhatunk. Az acil-védőcsoportot a fent ismertetett hidrolízis- 20 sei vagy más szokásos hidrolízis-módszerekkel is eltávolíthatjuk. Az amino-csoport felszabadítására alkalmazott reakciók hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező. A hőmérsékletet a védőcsoport és a felhasznált 25 módszer figyelembevételével határozzuk meg. A reakciót előnyösen enyhe körülmények között, például hűtés közben vagy enyhe melegítés közben hajtjuk végre. Az amino-csoport felszabadítása során vagy után u adott esetben a védett karboxil-csoportot más védett karboxil-csoporttá vagy szabad karboxil-csoporttá alakíthatjuk. A kapott (Id) és (Di) általános képletű vegyületeket kívánt esetben ismert módon savaddiciós sóikká 35 alakíthatjuk. Az (le) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az (Id) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit acilezőszerrel reagáltatjuk. Az (Id) általános képletű vegyületek sói közül a 40 szerves savakkal (így ecetsavval, maleinsawal, borkősawal, benzolszulfonsavval vagy toluolszulfonsawal) és ásványi savakkal (így sósavval, kénsawal, foszforsavval és hasonlókkal) képezett sókat említjük meg. A reakcióban acüezőszerként az R'b csoport 45 bevitelére alkalmas alifás, aromás és heterociklusos karbonsavakat, szulfonsavakat, szénsavésztereket, karbaminsavakat és tiosavakat, illetve azok reakcióképes származékait használhatjuk fel. A reakcióképes savszármazékok például a megfele- 50 lő savanhidridek, aktivált aminők, aktivált észterek, izocianátok, izotiocianátok és hasonló vegyületek lehetnek. E vegyületek közül példaként a következőket említjük meg: savazidok, savval, például dialkilfoszforsawal, fenüfoszforsawal, difenilfoszforsawal, 5Ö dibenzilfoszforsawal, halogénezett foszforsavakkal, dialkilfoszforossawal, kénessawal, tiokénsawal, halogénhidrogénsavakkal (így sósawal), kénsawal, monoalkil-karbonátokkal, alifás karbonsavakkal (így ecetsawal, pivalinsawal, pentankarbonsawal, izopentán- 60 karbonsawal, 2-etil-vajsawal vagy triklórecetsawal), aromás karbonsavakkal (így benzoesawal) képezett vegyes anhidridek, szimmetrikus savanhidridek, pirazollal, imidazollal, 4-szubsztituált*imidazolokkal, dimetil-pirazollal, triazollal vagy tetrazollal képezett savamidok, továbbá észterek (így cianometilészterek, metoximetilészterek, vinilészterek, propargilészterek p-nitro-fenilészterek, 2,4-dinitro-fenilészterek, triklórfenilészterek, pentaklórfenilészterek, metánszulfonilfenilészterek, p-nitro-fenil -tioészterek, fenilazo-fenilészterek, fenil-tioészterek, p-krezil-tioészterek, karboximetil-tioészterek, piranilészterek, piridilészterek, piperidilészterek, 8-kinolil-tioészterek, vagy N,N-dimetil-hidroxilaminnal, l-hidroxi-2-(lH)-piridonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel vagy N-hidroxi-ftálimiddel képezett észterek). A reakcióképes származékokat a felhasználandó sav jellegének megfelelően választjuk meg. Ha a reakciót szabad sawal végezzük, a reakcióelegyhez előnyösen kondenzálószert, így NJN'-diciklohexil-karbodiimidet, N-ciklohexil -N'-morfolinoetil-karbodiimidet, N-ciklohexil -N'- (4-dietilamino-ciklohexil) -karbodiimidet, N,N'-dietil-karbodiimidet, N,N'-diizopropil-karbodiimidet, N-etil-N'- (3-dimetilamino-propil) -karbodiimidet, N,N'-karbonil-di (2-metil-imidazolt), pentametilénketén -N-ciklohexil-imidet, difenilketén -N-ciklohexilimint, alkoxiacetilént, 1-alkoxi-1-klór-etilént, trialkil-foszfitot, etil-polifoszfátot, izopropil-polifoszfátot, foszforoxikloridot, foszfortrikloridot, tionilkloridot, oxalükloridot, trifenilfoszfint, 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazólium-sókat, 2-etil-5-(m-szulfo-fenil) -izoxazólium-hidroxid belső sót, (klórmetilén) -dimetilammónium-kloridot 2,2,4,4,6,6-hexaklór -2,2,4,4,6,6-hexahidro -1,3,5 ,2,4,6-triaza-trifoszforint, vagy vegyes kondenzálószert, például trifenilfoszfin és széntetrahalogenid (így széntetraklorid vagy széntetrabromid) vagy halogén (így klór vagy bróm) elegyét vagy hasonló rendszereket adhatunk. Az (Id) általános képletű vegyületekben az aminocsoporthoz kapcsolódó acil-csoport valamely alifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavból, szulfonsavból, szénsavészterből, karbaminsavból vagy tiosavból vagy hasonló vegyületből hidroxil-csoport elvonásával származtatható csoport lehet. Az acil-csoport előnyösen az R1 = acilamino-csoport értelmezésénél felsorolt csoportok valamelyike lehet. Az acilezést rendszerint oldószerben végezzük. Oldószerként olyan anyagokat alkalmazhatunk, amelyek nem fejtenek ki kedvezőtlen hatást a reakció menetére. A felhasználható oldószerek közül az alábbiakat említjük meg: víz, aceton, dioxán, acetonitril, kloroform, metiléndiklorid, etándiklorid, tetrahidrofurán, etilacetát, dimetilformamid, piridin, valamint a korábban felsorolt hidrofil oldószerek vizes elegyei. Az acilezést bázis, például szervetlen bázis (így alkálifém-hidrogénkarbonát) vagy szerves bázis, így trialkilamin (például trimetilamin, trietilamin vagy tributilamin), N-metil-morfolin, N-metil-piperidin, N,N-dialkil-anilin (például N,N-dimetil-amlin vagy N^N-dietil-anilin), N,N-dialkil-benzilamin (például N,N-dimetil-benzilamin vagy N,N-dietil-benzüamin), piridin, pikolin, lutidin, 1,5-diaza-biciklo [4,3,0]non-5-én, 1,4-diaza-biciklo [2,2,2]oktán, 1,8-diaza-biciklo [5,4,0]-undek-7-én vagy hasonló vegyület jelenlétében hajthatjuk végre. Az acilezés során oldószerként folyékony bázist vagy folyékony kondenzálószert is felhasználhatunk. Az acilezés hőmérséklete nem döntő jelentőségű. A reakciót hűtés közben vagy szobahőmérsékleten egyaránt végrehajthatjuk. Az acilezés során vagy azt követően adott esetben a szabad karboxil-csoportot védett karboxil-csoporttá 7
