167602. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(kis szénatomszámú alkil-)-2-vagy -3-CEFÉM-4-karbonsav-származékok előállítására
g 167602 10 juk, és szükség esetén a kapott terméket hidrolízisnek vetjük alá; vagy g) az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó (Ih) általános képletű vegyületek előállítása esetén - ahol R2, R 3 és X jelentése a fenti, és R1 d jelentése amino-szubsztituenst tartalmazó fenil- (rövidszénláncú) -alkanoilamino-csoport, tienil- (rövidszénláncú) -alkanoilamino-csoport, hidroxifenil- (rövidszénláncú) -alkanoilamino-csoport, dihidropiranil- (rövidszénláncú) -alkanoilaminocsoport, rövidszénláncú alkánszulfonamidofenil- (rövidszénláncú)- alkanoilamino-csoport, karboxi- (rövidszénláncú) -alkoxifenil- (rövidszénláncú) -alkanoilamino-csoport, rövidszénláncú alkiltiofenil- (rövidszénláncú) -alkanoilamino-csoport, rövidszénláncú alkoxifenil- (rövidszénláncú) -alkanoilamino-csoport, dihidrofenil- (rövidszénláncú) -alkanoilamino-csoport, vagy rövidszénláncú alkilszulfinilfenil- (rövidszénláncú) -alkanoilamino-csoport -valamely (lg) általános képletű vegyület - ahol R2 , R3 és X jelentése a fenti, és R1 c jelentése rövidszénláncú alkoxikarbonilamino-szubsztituenst tartalmazó fenil- (rövidszénláncú) -alkanoilamino-csoport, tienil- (rövidszénláncú) -alkanoilamino-csoport, hidroxifenil- (rövidszénláncú) -alkanoilamino-csoport, dihidropiranil- (rövidszénláncú) -alkanoilaminocsoport, rövidszénláncú alkánszulfonamidofenil- (rövidszénláncú) -alkanoilamino-csoport, karboxi- (rövidszénláncú) -alkoxifenil- (rövidszénláncú) -alkanoilamino-csoport, rövidszénláncú alkiltiofenil- (rövidszénláncú) -alkanoilamino-csoport, rövidszénláncú alkoxifenil- (rövidszénláncú) -alkanoilamino-csoport, dihidrofenil- (rövidszénláncú) -alkanoilamino-csoport, vagy rövidszénláncú alkilszulfinilfenil- (rövidszénláncú) -alkanoilamino-csoport -rövidszénláncú alkoxikarbonilamino-csoportjából a rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoportot lehasítjuk; vagy h) az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (íj) általános képletű vegyületek előállítása esetén — ahol R2 , R 3 és X jelentése a fenti, és R1 f hidroxil-csoporttal szubsztituált fenil- (rövidszénláncú) -alkanoüamino- vagy tienil- (rövidszénláncú) -alkanoilamino-csoportot jelent - valamely (Ii) általános képletű vegyület - ahol R2 , R 3 és X jelentése a fenti, és R16 rövidszénláncú alkanoiloxi-csoporttal szubsztituált fenil- (rövidszénláncú) -alkanoilamino- vagy tienil- (rövidszénláncú) -alkanoilamino-csoportot jelent — rövidszénláncú alkanoiloxi-csoportjából a rövidszénláncú alkanoil-részt lehasítjuk; vagy i) az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén - ahol R1, R 3 és X jelentése a fenti -valamely (Ik) általános képletű vegyület - ahol R1, R3 és X jelentése a fenti, és R2 a észterezett karboxilcsoportot jelent — észter-csoportját lehasítjuk; vagy j) az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (In) általános képletű vegyületek előállítása esetén - ahol R2 , R 3 és X jelentése a fenti, R4 jelentése aril-csoport, Rs és R 6 pedig rövidszénláncú alkil-csoportot jelent — valamely (lm) általános képletű vegyületet vagy sóját - ahol R2 , R 3 , R 4 és X jelentése a fenti - valamely Rs-CO-R 6 általános 5 képletű rövidszénláncú alkanonnal reagáltatunk -ahol Rs és R 6 jelentése a fenti —; és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk. A fent ismertetett eljárásváltozatokat az (A) - (K) 10 reakcióvázlatok szemléltetik. A találmány szerinti a) eljárásváltozatban kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek - ahol R1, R 2 , R 3 és X jelentése a fenti -új anyagok. E vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a 15 megfelelő 2-(rövidszénláncú alkil) -2-halometil-6-szubsztituált penám-3- karbonsavakat vagy azok 1-oxidjait vagy azok karboxil-csoporton képezett származékait bázissal reagáltatjuk. A továbbiakban a találmány szerinti egyes eljárás-20 változatokat részletesen ismertetjük. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti a) eljárásváltozat értelmében úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületeket Lewissavakkal reagáltatjuk. 25 A reakcióban Lewis-savként például a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: bórhalogenidek (így bórtriklorid, bórtribromid vagy bórtrifluorid), titánhalogenidek (így titántetraklorid vagy titántetrabromid), cirkóniumhalogenidek (így cirkóniumtetra-30 klorid vagy cirkóniumtetrabromid), ónhalogenidek (így ón (IV) klorid vagy ón (IV) bromid), antimonhalogenidek (így antimon-triklorid vagy antimon-pentaklorid), bizmutklorid, alumíniumhalogenidek (így alumíniumklorid vagy alumíniumbromid), cinkklorid, 35 vas (III) klorid, toluolszulfonsav, polifoszforsav-észterek, kénsav, triklórecetsav, trifluorecetsav, cinkszulfát, vas(III)szulfát és hasonlók. A reakciót rendszerint oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként olyan anyagokat alkalmazhatunk, amelyek a reakció menetére nem gyakorolnak hátrányos hatást. Az oldószerek közül példaként a metilénkloridot, kloroformot, benzolt, tetrahidrofuránt, dimetilformamidot és széndiszulfidot említjük meg. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező. A reakciót enyhe körülmények között — például hűtés közben vagy szobahőmérsékleten — is végrehajthatjuk. A fenti reakcióban az (I) általános képletű vegyüle-50 tekét néhány esetben 2-cefem- és 3-cefem-származékok elegyeként, és/vagy a 3-cefem-vegyület sztereoizomcrjeiként kapjuk. Kívánt esetben az egyes komponenseket ismert módon, például átkristályosítással elkülöníthetjük az elegyből. A találmány szerint továbbá a karboxil-csoportot védett karboxü-csoporttá alakíthatjuk, illetve a védett karboxil-csoport védőcsoportját lehasíthatjuk, és/vagy a védett amino-csoportból felszabadíthatjuk az amino-csoportot. Ezeket a folyamatokat a (II) általános képletű vegyületből kiinduló reakció során vagy után végezhetjük. Ha a fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet tovább kívánjuk reagáltatni, az (I) általános képletű vegyületet nem szükséges föltétlenül elkülönítenünk. A további reakciókban a 2-cefem- és 3-cefem-vegyületek elegyét és/vagy a 3-cefem-vegyüle-5
