167597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dimetoxi-N- (fenil-alkil)-béta- fenetil-aminszármazékok előállítására

3 167597 4 -dimetoxi -fenil-etilaminnak mono- vagy dimetoxilezett fenfl-acetonnal való reduktív alkilezésével állítjuk elő. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R! hidrogénatom vagy metilgyök, úgy állítjuk elő, hogy 3,4-dimetoxi-fenil-ecetsavat monovagy dimetoxilezett fenü-2-amino-propánnal vagy metoxilezett fenil-3-amino-butánnal kondenzáljuk. A sav és amin kondenzációs termékét, a kapott amidot azután boránnal redukáljuk intermedier metoxilezett szekunder amin előállítása céljából. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R metilgyök és Rí hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy metoxilezett fenil-etil-amint vagy metoxilezett fenil-propil-amint 3,4-dimetoxi-fenil-acetonnal reduktív alkilezésnek vetjük alá. A reduktív alkflezést úgy végezzük el, hogy az amin és keton egyenértékű mennyiségeit alkalmas oldószerben, például etanolban, metanolban vagy etilacetátban feloldjuk, és 1,7-17 atm hidrogén-nyomásnál hidrogénezzük hidrogénező katalizátor, például szénre lecsapott palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében. A reduktív alkflezést szobahőmérsékleten végezzük, ha a katalizátor szénre lecsapott palládium (5%-os), vagy pedig magasabb, 150 C-ig terjedő hőmérsékleten, ha katalizátorként Raney-nikkelt használunk. A katalizátor mennyisége nem kritikus és általában az amin súlyának 5-20%-át alkalmazzuk. A redukciót akkor hagyjuk abba, amikor ekvivalens mennyiségű hidrogén abszorbeálódott. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A betöményített anyagot ezután éterben feloldjuk, és az éteres oldatot száraz sósav-gázzal telítjük, hogy a metoxilezett szekunder amin reakcióterméket sósavas só formájában kicsapjuk. Egy másik módszer szerint az olyan vegyületek előállítására, melyekben R metilgyök és RÍ hidrogénatom, 3,4-dimetoxi-fenil-acetont metoxilezett fenil-etil-aminnal vagy metoxilezett fenil-propil-aminnal reagáltatunk p-toluol-szulfonsav jelenlétében, imin előállítása céljából. Az imint ezután szekunder aminná redukáljuk. E módszer szerint az amin és keton ekvimoláris mennyiségeit feloldjuk toluolban vagy benzolban és kismennyiségű p-toluol-szulfonsavat adunk hozzá. Az oldatot ezután visszafolyatás közben forraljuk, miközben a reakcióban keletkező vizet Dean-Stark vízcsapdában gyűjtjük össze. A reakciókeveréket ezután rozsdamentes acél hidrogénező tartályba töltjük és szénre lecsapott palládiumot (5%-os) adunk a keverékhez. Az oldatot ezután 1,7—13,6 atm hidrogén-nyomásnál, 35-55 C° közötti hőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénezés befejezése után — amit az abszorbeált hidrogén mennyisége jelez - a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet száraz sósav-gázzal telítjük. A metoxilezett szekunder amin reakciótermék sósavas só formájában válik ki. Az olyan vegyületeket, melyekben R hidrogénatom és Rí metilgyök, úgy állítjuk elő, hogy 3,4--dimetoxi-fenü -etil-amint a kívánt mono- vagy dimetoxilezett fenil-acetonnal (n = 1), vagy dimetoxilezett fenil-bután-3-onnal (n = 2) reduktív alkilezésriek vetjük alá. A reduktív alkflezést olyan módszer szerint hajtjuk végre, amilyet fentebb leírtunk azon vegyületek előállítására, melyekben R metilgyök. Egy másik módszernél olyan (f) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R hidrogénatom és R! metilgyök, 3,4-dimetoxi- fenil-ecetsavat metoxilezett l-fenil-3-amino-butánnal (n = 2), vagy metoxilezett 1-fenil -2-amino-propánnal (n = 1) kondenzáljuk, közbenső metoxilezett -amid előállítása céljából. E módszer szerint az amin és sav keverékét keverés közben körülbelül 200 C°-on kondenzáljuk. Az %y kapott amid reakcióterméket azután nitrogén alatt boránnal redukáljuk szekunder amin előállítása céljá-5 ból. A boránnal történő redukciót úgy hajtjuk végre, hogy borán-fele sieget tartalmazó tetrahidrofurános boránoldatot adunk a tetrahidrofuránban oldott metoxilezett amidhoz. A reakciót 0-5 C° között indítjuk el. A reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten 0 tartjuk körülbelül 3 óráig, ezután visszafolyatás közben körülbelül 4 órán át forraljuk. A metoxilezett szekunder amin reakcióterméket sósavas só formájában izoláljuk a következő módon: a reakciókeveréket általában jeges fürdőben hűtjük és 3n sósavat adunk 5 az oldathoz. A megsavanyított reakciókeveréket ezután bepároljuk, a maradék a sósavas só. Átkristályosítás után megkapjuk a tisztított metoxilezett szekunder amin sósavas sóját. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket -0 melyekben mind R, mind Rí hidrogénatom

— úgy állítjuk elő, hogy 3,4-dimetoxi-fenil- etil-amint metoxilezett fenü-n-propil-bromiddal (n = 1) aUcilezzük. Az alkilezésnél az amin és bromid keverékét gőzfürdő hőmérsékletén 8-18 órán át melegítjük. Az 5 amint feleslegben használjuk, általában 4-5 mól feleslegben. A szekunder amin reakcióterméket lúgos kezeléssel izoláljuk, és a bázikus amint éterrel vonjuk ki. Az étert és a primer amin feleslegét vákuumban . kidesztilláljuk, és a szekunder amin terméket a nyers 0 maradékból sósavas só formájában nyerjük ki, melyet etanol-éter-elegyből átkristályosítva tisztítunk. A találmány szerint előállított vegyületeknek aszimmetrikus központja van. E vegyületek előállítására fentebb leírt minden eljárás dl-racemátokat ered-5 ményez. Az aszimmetrikus vegyületek felbonthatók a megfelelő optikailag aktív d- és 1-izomerekre. Bár e vegyületeket közvetlenül is rezolválhatjuk, előnyösebb a közbenső metoxilezett szekunder aminokat _ felbontani és a kapott d- és 1-izomereken metoxi-0 -hasítást végzünk

48% hidrogén-bromiddal. A metoxilezett szekunder aminők szétbontására különösen alkalmas vegyület a dibenzoü-d- és 1-borkősav. Például dl-3,4-dimetoxi-n- [3-(4-metoxi-fenil) -1-metil-n-propil] -fenetil-amint feloldunk benzolban és az oldatot 5 elkeverjük a felbontó vegyület, dibenzoil-d-borkősav benzolos oldatával. A keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, eközben a d-amin d-savas sója kristályos formában kiválik. A sót 95% etanolból ismételt átkristályosítással addig tisztítjuk, amíg az olvadáspont állandó lesz. A szabad d-amint a sóból úgy kapjuk meg, hogy a sót vízben feloldjuk, és hozzáadunk alkalmas bázist, így 5%-os nátrium•hidroxidot. A szabad bázist ezután a vizes lúgos . keverékből kivonjuk. A kivonatot megszárítjuk, és 3 bepárolva hozzájutunk a d-aminhoz, azaz a d-3,4--dimetoxi -N-[3-(4-metoxi-fenil) -1-metil-n-propil] -fenetil-aminhoz. Az eredeti anyalúgot, amely oldatban tartalmazza , az 1-amin d-savas sóját, vákuumban bepároljuk, és a maradékot vízben feloldjuk. A vizes oldatot 5%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Az olaj formájában kiváló 1-amint etil éterrel kivonjuk. Az éteres kivonatot megszárítjuk, majd szárazra párolva olajos - maradék formájában megkapjuk az 1-amint. Ezt fel-3 oldjuk benzolban, és az oldatot dibenzoil-l*orkősav benzolos oldatával elegyítjük; ekkor az 1-amin 1-savas 2