167596. lajstromszámú szabadalom • Amino-CEF-3-AM-4-karbonsav-származékok előállítására és izolálására
13 167596 14 juk. Az így kapott elegyet 10 percig keverjük, miközben a pH értéke 9,5 marad. Az elegy pH-ját 3 ml 25%-os vizes kénsav-oldat hozzáadásával 5,0 értékre állítjuk. Az elegyhez 10 g szűrési segédanyagot adunk, majd leszűrjük. A szűrlet zavaros; az elegy pH-ját 25%-os vizes kénsav-oldattal 3,5 értékre csökkentjük. Az így kapott elegyhez lassan 25 ml (212 mmól) kinolint adunk, az elegy pH-ját az adagolás ideje alatt 3,3-3,5 értéken tartjuk 25%-os vizes kénsav-oldat egyidejű hozzáadásával. A végső elegy pH-ja 3,3. Az elegyet N-(2,4-diklórbenzoü) -cefalosporin C kinolinsó kristályaival oltjuk be. Az elegyet 20 percig keverjük szobahőmérsékleten és 30 percig jégfürdőben. Az elegyet szűrjük és a szűrőlepényt 1,5 liter jegesvízzel mossuk. A szűrőn lévő anyagot vákuumban 40 C°-on 40 órán át szárítjuk, így 58 g (81,0%-os kitermelés) N-(2,4-diklórbenzoil) -cefalosporin C kinolinsót kapunk (94,1% tisztaságú). Op.: 75-82 C°. 8. példa 150 ml metilénklorid, 15' ml N ,N-dimetilacetamid és 2 ml kinolin elegyéhez 14,7 g, 7. példa szerinti eljárással készített N-(2,4-diklórbenzoil) -cefalosporin C kinolinsót adunk. Az elegyet 30 percig keverjük. Ezután 2 g szűrési segédanyagot adunk az elegyhez, majd leszűrjük. Az így kapott szárított szűrőlepény súlya 3,51 g. A szűrletet átöntjük egy standard hasítási reakció lefolytatására szolgáló készülékbe és 10 ml acetilkloridot adunk hozzá, miközben az elegy hőmérséklete 18 C°-ról 24 C°-ra emelkedik. Az elegyet 20 percig keverjük, —10 C°-ra hűtjük és 26 ml N,N-dietilanilint adunk hozzá. Az adagolás ideje alatt az elegy hőmérsékletét körülbelül -6 C°-on tartjuk. 9,8 g foszforpentakloridot adunk az elegyhez, és 50 percig keverjük körülbelül -15 C°-on. 25 ml propilénglUcolt adunk az elegyhez, miközben az elegy hőmérséklete -15 C°-ról +11 C°-ra emelkedik. Az elegyet körülbelül 5 C°-ra hűtjük és 2 órán át keverjük. Ezután 100 ml jegesvizet adunk az elegyhez és 10 percen át keverjük, a vizes fázist a szerves fázistól elválasztjuk és a vizes fázis pH-ját 12 ml tömény vizes ammóniumhidroxid-oldat hozzáadásával 0,9-ről 3,4 értékre emeljük. Az elegyet 30 percig keverjük, szűrjük, a szűrőlepényt 25 ml hideg 50%-os vizes metanollal, ezt követően 50 ml hideg metanollal mossuk. A szűrőn lévő anyagot vákuumban 40 C°-on egy éjjelen át szárítjuk, így 3,36g 7-amino-cefalosporánsavat kapunk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű 7-(5-amino-adipoil) -amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok -mely képletben M jelentése hidrogénatom, vagy egy alkálifématom és R jelentése hidrogénatom, acetoxi-, hidroxi- vagy metiltiocsoport -elkülönítésére poliszacharid és fehérjeszerű szennyeződésektől, azzal jellemezve, hogy (A) valamely (I) általános képletű nyers 7-(5--amino-adipoil) -amino-cef-3-em -4-karbonsav-származékot, mely képletben M és R jelentése a fentiekkel egyező, valamely vizes folyékony közegben, amely egy vízzel elegyedő inert szerves oldószert és a tárgyi körben említett szennyeződéseket tartalmazza, valamely 2,4-diklórbenzoilhalogeniddel vagy valamely 4-klórbenzoilhalogeniddel reagáltatunk, és ^ (B) a képződött, a vizes-szerves folyékony közegben oldható (II) általános képletű 7-acilamido -cef-3-em-4- karbonsav-származékot, mely képletben X jelentése hidrogénatom vagy klóratom és R jelentése a fentiekkel egyező, a poliszacharid és fehérjeszerű 1 ° szennyeződésektől elkülönítjük úgy, hogy (1) az oldhatatlan részeket a vizes-szerves folyékony közegtől elkülönítjük; (2) az (l)-ből származó folyékony közegből az (II) általános képletű 7-acilamido-cef -3-em4-karbon-15 sav- származékot kikristályosítjuk, és (3) a kikristályosított vegyületet elválasztjuk. (Elsőbbsége: 1972. november 13.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (B) lépésének foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (II) 20 általános képletű N-acilamido-cef- 3-em-4-karbonsavszármazékot — ahol X és R az 1. jgénypontban megadott — (1) a folyékony szerves-vizes fázistól elkülönít" (2) az elkülönített N-acil-vegyületet egy legfeljebb 15% vizet tartalmazó szerves, vízzel elegyedő folyékony oldószerben oldjuk; (3) a (2) lépésben kapott folyadékelegyből az oldhatatlan részeket eltávolítjuk; (4) a (3) lépésben kapott folyékony frakcióból valamely vizes közeggel a (II) általános képletű N-acilamino-cef-3-em -4-karbonsav-származékot, ahol X és R az 1. igénypontban megadott, kicsapjuk, és (5) a kivált N-acil-vegyületet a folyadékelegytől •ib elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1972. november 13.) 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy (1) valamely poliszacharid és fehérjeszerű szennyeződést tartalmazó, nyers 7-(5-amino-adipoil) -amino-3-acetoximetil -cef-3-em-4-karbonsavat, vagy egy alkálifémsóját vizes acetonos közegben 2,4-diklórbenzoilkloriddal reagáltatunk^ (2) az oldhatatlan szennyeződéseket a vizes acetonos közegből kiszűrjük; 45 (3) a vizes acetonos szűrlet pH-ját 1,5-ről 3,5 értékre emeljük; (4) a (3) lépés szerinti vizes acetonos közegből a kristályosan kivált 7-^[5-N-(2,4- diklórbenzoil) 5Q -aminoj-adipoifA -amino-3-acetoximetil -cef-3-em4--karbonsavat elkülönítjük; (5) az elkülönített N-(2,4 diklórbenzoil)-vegyületet legfeljebb 15% vizet tartalmazó acetonban oldjuk; (6) az oldhatatlan részeket az (5) lépésben kapott 55 folyékony elegyből eltávolítjuk; (7) a (6) lépésben kapott szűrletet vízzel kezeljük; és (8) a (7) lépésben kapott folyadékelegyből a kristályosan kivált 7-([5-N-(2,4-diklórbenzoil) 60 -aminoj-adipoil J -amino-3-acetoximetil -cef-3-em-4--karbonsavat elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1972. november 13.) 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 65 (1) valamely poliszacharid és fehérjeszerű szennyeződést tartalmazó, nyers 7-(5-amino-adipoil) -amino-3-acetoximetil -cef-3-em-4-karbonsavat, vagy
